糖基化与免疫医学.ppt

* * 恶性肿瘤 糖基转移酶活力 GlcNAcT-III GlcNAcT-IV GlcNAcT-V α1,6FucT 原发性肝癌 少数增高 增高 明显增高 升高 胆管癌 明显升高 增高 明显增高 明显增高 胰腺癌 明显升高 明显增高 增高 未测定 肾癌 明显降低 降低 不变 未测定 恶性葡萄糖胎绒毛膜上皮癌 增高 明显增高 增高 未测定 白血病 增高 未测 增高 增高 恶性肿瘤中4种糖基化转移酶活力的改变 肿瘤相关糖链 表达的胚胎组织 肿瘤组织 S-Tn 胚胎结肠粘膜 结肠癌、食道癌、胃癌、乳腺癌 S-Lea 桑葚胚 胰腺癌 S-Lex 原肠胚 结肠癌、肺癌 多聚唾液酸 NCAM分子 Wilms瘤、小细胞肺癌、淋巴癌 α-（1→6）-岩藻糖化 20周以下胚肝 肝癌AFP分子 在胚胎组织及肿瘤组织共同表达的糖链 2. 病毒与细菌糖基化与感染 流感病毒 HIV HIV糖链与DC-SIGN结合能增强HIV的感染 病毒利用凝集素靶向宿主细胞表面糖链 a2,3和a 2,6连键唾液酸 2010年获得授权 发明专利2项 结核分枝杆菌表面丰富的糖苷介导的免疫抑制 研制特异结合结核分枝杆菌表面糖苷的适配子可用于特异诊断结核分枝杆菌抗原 2. 病毒与细菌的糖基化与免疫 3. 糖基化异常与自身免疫疾病 免疫球蛋白糖链异常常是自身免疫疾病的“罪魁祸首” 导致类风湿关节炎发病的元凶： IgG分子糖链末端仅仅少了一个或两个的半乳糖单位的IgG分子，分别是IgG1和 IgG0。 类风湿关节炎病人血清IgG浓度升高，可能是异常的IgG1和IgG0型。 IgG1和IgG0型暴露出新的末端糖基，就变成异己抗原，从而诱发自身抗体，又称类风湿因子。导致抗原抗体免疫复合物滞留沉积在关节腔内；还活化补体，加剧炎症。 正常 IgG 异常 IgG IgG0 IgG1 4. 糖抗原与器官移植 猪常选择为人的器官移植供体，因为猪的数量大，其器官易得，供体来源丰富，并且猪体内感染人类的病毒较少。但猪的器官作为移植物植入人体内时，对人是异源性抗原，会产生超急性排斥反应。 目前大量研究表明，引起异种器官移植超急性排斥反应的物质，是由人体内天然存在的抗体与糖抗原分子结合引起的。这种糖抗原分子存在于猪血管内皮细胞表面，主要为Galα-(1-3)-Gal和Gal-a-(1-3)-Gal-b(1-4)-GlcNAc-R。 人体内不存在Gal-a-(1-3)-Gal糖分子，但是人很容易感染含有这种糖分子的微生物，这样人体内就产生了识别这种糖的天然抗体。人体内这种天然抗体与糖分子结合是人-猪异种器官移植的主要障碍。那么，抑制这种结合就可能使人类跨越异种器官移植的主要障碍，从而实现利用器官移植挽救生命的目的。 改造猪血管内皮细胞表面糖分子的结构，如移植α-（1,3）-半乳糖基转移酶，以求抑制和消除Gala-(1,3)-Gal糖分子生成，进一步抑制天然抗体与糖分子的结合。当转基因猪体内Gala-(1,3)-Gal的生成停止或被抑制时，转基因猪的器官就没有了Gala-(1,3)-Gal糖抗原分子了，再将转基因猪的器官移植入人体没就可避免超急性排斥，从而克服人-猪异种移植的主要障碍。 5. 糖链与血型 五、糖基化在免疫相关疾病诊断与防治中的应用 1. 糖类药 一些特定糖结构利用其半抗原性质, 可引起针对自身组织的免疫反应,导致免疫损伤或自身免疫病, 如类风湿性关节炎（RA）；RA患者IgG分子中的寡糖链没有半乳糖。这种称为IgG0的糖型能凝聚，从而激活补体的甘露糖凝集素（MBL）途径，引发并加重炎症反应。 ? 糖基化抑制剂的应用: 糖基化抑制剂可抑制病毒对免疫细胞的感染, 肿瘤细胞的生长以及用于治疗糖尿病等. 如糖基化抑制剂之一: 葡萄糖苷酶, 抑制剂:deoxynojirimycin, 能抑制HIV病毒gp160对T细胞CD4分子的感染. 体外 in vitro 体内 in vivo shRNA1-Mgat5 inhibited MA782 cell growth in vitro and in vivo 2. 抑制异常糖基化与抗肿瘤 Li D, Zhang XL*, et al. J. Immunol. 2008, 180: 3158 shRNA1 shRNA2 pSilencer1.0-U6 non-transfected cells 10 mm Mgat5-shRNA may serve as a potent immunotherapeutic agent in vivo for the treatment of established solid tumors The important role of Mgat5 i