第十三章-抗生素后效应及逆反效应.ppt

3、氨基糖苷类抗生素  本类抗生素与核糖体亚单位结合,干扰蛋白质的合成。此类抗生素观察到的PAE表示着药物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再合成所需的时间。 4、大环内酯类抗生素  它们的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相似,但其PAE产生机制却不同。曾经观察到红霉素与肺炎链球菌在低温下接触,其PAE长达24小时仍未消失,在此期间可以料到红霉素业已与核糖体解离。因而红霉素的PAE可能是再生成有关蛋白质所需的时间,而不是红霉素-蛋白质复合物解离的时间。 进一步的研究发现其PAE机制较为复杂,目前所认识的作用机制可能与以下几点有关。 1）对细菌的非致死性损伤及细菌靶位的持续结合 大环内酯类抗生素的PAE机制可能是可逆性地结合敏感菌的核糖体50S亚单位,造成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。据报道,细菌蛋白的合成直到消除药物4h后才得以恢复。因此,大环内酯类的PAE,系药物与核糖体不断结合的过程。 2）抑制细菌自溶酶致形态学改变 大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶的产生和自溶现象的出现,如2×MIC的米欧卡霉素致金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁出现及隔膜增厚,使这些细胞的体积比正常细胞要大1.5～2倍,这种形态学改变造成细菌对宿主免疫机制敏感性的增高,从而使其修复、恢复和再生长时间延长,产生PAE。 ３）抗生素后促白细胞效应 PAE期间,细菌对多核白细胞(PMN)敏感性发生改变的现象叫做抗生素后促白细胞效应(post-antihiutic-leucocyte effect,PALE),它对PAE的产生和持续有重要作用。研究表明,一般体内PAE都较体外为长,推测这与PMN存在有关。PALE具有菌株和药物依赖性。红霉素对大肠埃希氏菌的PALE比β-内酰胺类的要长；罗红霉素可增加肺炎链球菌对PMN的敏感性,对酿脓链球菌却没有这种作用；阿齐霉素在PAE期间及在PAE后都可增加金黄色葡萄球菌对PMN的敏感性。其原因可能是因PAE状态下的细菌形态改变,使其更易被PMN识别,而致PMN敏感性增强。 4）DNA合成的变化 用3H标记胸腺嘧啶和腺嘌呤,发现在PAE期间,细菌内DNA合成通常受到抑制,提示细菌处于低代谢状态。当清除药物后,合成又会迅速恢复。亦有报道,革兰氏阴性杆菌与亚胺酸能/西司他丁、环丙沙星与金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌接触后,细胞内DNA水平相对上升,大肠埃希氏菌与庆大霉素接触后,其DNA只受到了很小影响,此差异可能与药物作用机制及细菌种属特性有关。 五、PAE的临床意义  抗生素常用的药效学指标是最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)等。但是,它仅仅反映了药物与细菌最终作用结果,却忽视两者之间的作用过程。而PAE的提出,较大程度地完善了药效动力学评价指标,全面反映了药物、细菌及宿主三者的关系。 第十三章 抗生素作用的后效应及逆反效应 第一节 抗生素作用的后效应 一、抗生素后效应的测定方法 二、影响PAE的因素 三、PAE期间细菌学特性 四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理 五、PAE的临床意义 第二节 抗生素作用的逆反效应 第一节 抗生素作用的后效应 抗生素最低抑菌浓度(MIC)的标准测定方法是将一定数量的细菌(105～106/ml)连续地与药物接触,这与体内的实际情况相关甚远,体内的情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓度是波动的。欲利用体外动力学模型来更为正确地摸拟被感染患者的抗菌剂量时,应尽可能地了解各种由药物和细菌交互作用而产生的影响。 第一节 抗生素作用的后效应 抗生素后效应(post-antihiatic effect,PAE)系指细菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降至低于MIC或消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 PAE是抗生素药效学的一个重要特性。PAE这一现象,早在20世纪50年代早已被发现,但一直未被重视。迟至20世纪70年代中期以后,关于PAE的研究日益深入。目前，PAE已作为评价新抗生素给药方案、指导临床合理用药的一个重要指标。 一、抗生素后效应的测定方法  抗生素后效应的测定方法可简单地通过测定药物消除后的细菌生长动力学的方法来决定。最标准化的方法是通过反复洗涤,药物钝化或是100～1000倍的稀释度稀释至新鲜培养基的方法将药物快速除去。以这种方法来测定PAE的的曲线，并不表现出当药物去除后细菌的生长开始是平稳的,而后迅速进入对数生长期。但当菌体经过增加10倍数量的时间后,其以后的生长速率就与没有接触过药物的对照组的生长速率相一致。 二、影响PAE的因素 （一）影响体外PAE的因素 1、抗生素种类 体外PAE因抗生素种类不同而不同。通常,对于革兰