第十三章-药物制剂稳定性.ppt

试验方法 1. 高温试验 60℃，10天，第5、10天取样，按稳定性考察项目进行检测如不合格在40℃进行。 2. 高湿度试验 25℃、RH90±５％，10天，于第5、10天取样，按稳定性项目检测如吸湿增重大于5%，在75±5％进行。 3. 强光照射试验 (4500±500)lx(勒克斯)，10天，于第5、10天取样，按稳定性项目检测 * * （二）加速试验（accelerated testing) 目的：通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。 用于考察原料药和制剂。 方法：取上市包装或模拟上市包装，40 ±2℃、RH 75 %± 5%，放置6个月，每月取样一次检测（0个月,1个月,2个月,3个月,6个月），三个月资料可用于新药申报临床试验，六个月资料可用于申报生产。 如不合格30 ±2℃、RH 65 %± 5%再进行 对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱（4~8℃）保存的，加速实验温度（25±2℃）， RH 60 %± 10% * * （三）长期试验（long-term testing) 在接近药品实际贮存条件下进行 目的：为制定药物的有效期提供依据。 用于考察原料药和制剂。 （25±2）℃，RH（60±10）%，每3个月取样一次，（0个月,3个月,6个月,9个月,12个月）12个月后（18个月、24个月、36个月） * * 方法： 市售包装或模拟市售包装，25±2 ℃、 RH60% ±10%下放置12个月，每3个月取样一次检测。12个月后继续考察，于18、24、36个月取样检测确定有效期。 三批统计分析结果相差较小，取平均值为有效期；差别较大，则取最短的为有效期。 如测定结果变化不大，很稳定的药品不作统计分析。 温度敏感药物在6 ±2 ℃ * * （四）稳定性重点考查项目 不同剂型考察项目不同 （五）有效期统计分析 * * * * * * * * * * 二、加速试验其他方法 * * 经典恒温法—主要用于研究工作 理论依据：Arrehnius指数定律 lgK对1/T作图为一直线，用于求室温下药物的K和t0.9 * * 三、固体制剂稳定性试验的特殊要求 1.水分对固体药物稳定性影响较大，待测样品必须测水分 2.样品必须密封贮存 3.样品单次包装 4.样品含量均匀度符合要求 5.试验温度＜60℃ 第七节 新药开发过程中药物稳定性研究 新药申报资料中需报送稳定性研究的试验资料： 原料药的稳定性试验； 药物制剂处方与工艺研究中的稳定性试验； 包装材料稳定性与选择； 药物制剂的加速试验与长期试验； 药物制剂产品上市后的稳定性考察； 药物制剂处方或生产工艺、包装材料改变后的稳定性研究。 * * 思考题 1. 试述药物制剂稳定性研究的意义及其研究内容。 2. 试述制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型。 3. 试述影响药物制剂降解的各种因素与使药物制剂稳定化的各种方法。 4. 药物稳定性试验的目的与基本要求为何？其试验方法包括哪些？各种试验方法的目的与实验条件为何？ * * 药物制剂的配伍变化 药物制剂的配伍变化是指两种或多种药物合用时，制剂中的成分由于其理化性质的相互影响，可发生物理的或化学的反应，导致药物作用的改变或药物质量变化的现象。 注射液的配伍变化因素 1、溶剂的改变 2、pH值得改变 3、药物制剂的降解：氧化反应、水解反应、络合反应、异构化转变、吸附作用、盐析作用、配伍顺序 * * 配伍变化的处理方法 1、控制贮存条件 2、调整溶液pH值 3、添加附加剂 4、改变调配顺序 5、改变剂型 * * 药物的相互作用 作用加强：药效提高或引起较大毒性 1、脂溶性增加，吸收提高 2、游离型药物增多，药理活性增强 3、抑制肝药酶代谢 4、抑制肾脏排泄 5、作用与同一受体或不同受体引起相同作用 作用减弱：疗效降低或毒性减弱 1、减少胃肠道中吸收 2、诱导肝药酶代谢 3、促进药物排泄 4、药物间拮抗作用 * * * * （六）处方中基质或辅料对药物的影响（固体制剂） 1.辅料本身 吸湿 ↑制剂水分。 2.基质对药物稳定性影响 栓剂： PEG ↑阿司匹林分解 原因：阿司匹林与PEG转乙酰化作用。基质中增加可可脂等油脂性基质转乙酰化会↑ * * 阿司匹林 * * 糖粉、淀粉使VitU片变色，使用磷酸钙及相应措施可↑质量 硬脂酸钙、硬脂酸镁↑乙酰水杨酸分解 乙酰水杨酸 * * 二、外界因素 温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度（水分）、包装材料等 温度：各种降解途径 光线、空气（氧） 、金属离子：易氧化药物 湿度（水分）：固体药物 包装材料：所有制剂 （一）温度 一般来说温度升