第七章杂环类药物分析1 课件.ppt

第七章  杂环类药物分析 杂环化合物 碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物 杂原子多为氮、氧、硫等 呋喃类、吡啶类、哌啶类、喹啉类、嘌呤类、喋呤类、托烷类、吩噻嗪类（即苯并噻嗪类）、苯并二氮杂卓类等 吡啶类药物——异烟肼、尼可刹米 吩噻嗪类药物——盐酸氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静 苯并二氮杂卓类药物 —地西泮 、艾司唑仑 请写出上述杂环的结构 第一节 吡啶类药物的分析 一、药物结构与性质 异烟肼、尼可刹米 吡啶环 含有氮杂原子六元单环 异烟肼（isoniazid） 尼可刹米（nikethamide） 请分析理化性质！ 溶解性： 异烟肼 在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。 尼可刹米 （无色或淡黄色的澄明油状液体）能与水、乙醇、氯仿或乙醚任意混合 弱碱性： 吡啶环上的氮原子为 碱性氮原子 具有弱碱性 可用于含量测定。 吡啶环的特性： 开环反应（特性反应） 可用于定性鉴别、含量测定。 酰肼基的特性： 异烟肼吡啶环γ位上被酰肼取代 酰肼基可用于定性鉴别、含量测定 具有较强的还原性， 与某些含羰基的试剂发生缩合反应 水解特性： 尼可刹米 吡啶环β位上被酰胺基取代 酰胺基遇碱水解 释放出具有碱性的二乙胺，可用于鉴别 问题：如何设计实验？ 紫外吸收 芳杂环 在紫外光区有特征吸收 如何利用此性质？ 二、鉴别试验 吡啶环的特性？ 吡啶开环反应 戊烯二醛反应（k?ning 反应） 吡啶环为芳杂环结构，性质稳定 一定条件下发生开环反应 产生戊烯二醛，与羰基试剂缩合 生成有色物质 一定条件下发生开环反应——溴化氰 在溴化氰作用下，吡啶环水解 形成戊烯二醛 溴化氰试液 羰基试剂 芳伯胺—— 2.5％苯胺溶液 与戊烯二醛缩合，生成有色的Schiff碱（聚甲炔染料）沉淀 沉淀颜色： 苯胺——黄至黄棕色 联苯胺——淡红至红色 尼可刹米 现象 取尼可刹米1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml 加溴化氰试液2ml与2.5％苯胺溶液3ml，摇匀 溶液渐显黄色 异烟肼 肼与醛基缩合成腙 使得开环反应出现异常结果 问题：如何去除肼的干扰？ 问题：如何去除肼的干扰？ 肼具有还原性 先用高锰酸钾或溴水氧化为 异烟酸 再与溴化氰作用，然后与芳香第一胺缩合形成有色的戊烯二醛衍生物。 还原反应 尼可刹米和异烟肼二者 谁具有还原性？ 异烟肼 氨制硝酸银 ——现象？ 白色异烟酸银沉淀（可溶于稀硝酸）、氮气、金属银（黑色浑浊、管壁上银镜 ） 方法： 取细粉适量，约相当于异烟肼0.1g，加水10ml，振摇，滤过，取适量滤液，加氨制硝酸银试液1ml 即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。 水解反应 异烟肼和尼可刹米 二者 谁水解？ 异烟肼——酰肼基团 尼克刹米——酰胺基团 尼可刹米 加氢氧化钠试液共热水解 产物是什么？有什么性质？ 发生二乙胺的臭气 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色 异烟肼 水解产物是什么？有什么性质？ 游离肼 还原特性，已经使用 与重金属离子沉淀显色反应 吡啶环含叔氮原子，呈碱性 与重金属盐类如氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾以及苦味酸等沉淀剂发生沉淀反应 生物碱沉淀剂 与硫酸铜反应 异烟肼与硫酸铜-枸橼酸作用 尼可刹米采用硫酸铜-硫氰酸铵法 异烟肼与硫酸铜-枸橼酸作用 生成淡绿色配位化合物沉淀 加热后，铜离子氧化肼基为氮气，自身被还原，生成红棕色氧化亚铜沉淀 尼可刹米采用硫酸铜-硫氰酸铵法 生成草绿色沉淀 硫酸铜试液、硫氰酸铵试液 与氯化汞反应 异烟肼、尼可刹米可与氯化汞发生反应 生成白色沉淀 与碘化铋钾反应 ——了解 异烟肼可与酸性碘化铋钾试液作用，吡啶环的叔胺发生反应，生成棕红色沉淀。 尼可刹米不与碘化铋钾反应生成沉淀，但可与碱性碘化汞钾试液反应生成沉淀 测定衍生物熔点 异烟肼 酰肼基可与芳醛缩合，生成具有固定熔点的黄色异烟腙 常用的芳醛为香草醛，其次是对二甲氨基苯甲醛、水杨醛 香草醛结晶，在105℃干燥后，依法测定，熔点为228～231 ℃ 三、杂质检查 异烟肼 特殊杂质——游离肼 尼可刹米 特殊杂质——有关物质 TLC,高低浓度对比法 异烟肼特殊杂质检查 特殊杂质——游离肼 肼是一种诱变剂和致癌物质 中国药典（2005年版）采用 薄层色谱法 检查异烟肼及注射用异烟肼中“游离肼 ” 方法： 供试品溶液：每1ml中含50mg 硫酸肼对照溶液：每1ml中含0.20mg（相当于游离肼50μg） 吸取供试液10μl 与 对照溶液 2μl，分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备） 以异丙醇-丙酮（3:2）为展开剂，展开后，晾干 喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视 在供试品 主斑点 前方与 硫酸肼斑点 相应的位置上 不得显黄色斑点