第十章核苷酸代谢 课件_2.ppt

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第十章核苷酸代谢 课件_2

核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位,人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。 食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。在核酸类物质的水解产物中,只有磷酸和戊糖可被吸收利用。 一、合成代谢 通过利用一些简单的前体物,如5-磷酸核糖,氨基酸,一碳单位及CO2等,逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径。 这一途径主要见于肝,其次为小肠和胸腺。 所有合成反应在胞液中进行。 ⑵ 腺苷酸及鸟苷酸的合成: IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下,由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸(AMP-S),然后裂解产生腺苷酸(AMP)。 IMP也可在IMP脱氢酶的催化下,以NAD+为受氢体,脱氢氧化为黄苷酸(XMP),后者再在鸟苷酸合成酶催化下,由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸(GMP)。 腺苷酸(AMP)与鸟苷酸(GMP)的合成 ⑶ 三磷酸嘌呤核苷的合成: 又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。 脑、骨髓只能进行补救合成 二、分解代谢 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下,脱去磷酸生成嘌呤核苷,然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱,最后在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸(uric acid),再经尿液排出体外。 尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。正常人血浆中尿酸含量约为0.12~0.36mmol/L (2~6mg%)。 尿酸水溶性较差,当血浆中尿酸含量超过0.476mmol/L时,即可形成尿酸盐晶体。 痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常,可致血中尿酸水平升高,以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾,临床上表现为皮下结节,关节疼痛等。 临床上常用别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症。 2.合成途径 嘧啶核苷酸从头合成途径(de novo synthesis)是指利用氨基酸、CO2等简单前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。 该合成过程主要在肝细胞的胞液中进行。 1. 从头合成途径的反应过程: ⑴ 尿苷酸(UMP)的合成: 在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ的催化下,以Gln,CO2,ATP为原料合成氨基甲酰磷酸。 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下,转移一分子天冬氨酸,从而合成氨甲酰天冬氨酸,然后再经脱氢、脱羧、环化等反应,合成第一个嘧啶核苷酸,即UMP。? UMP的合成过程 ⑵ 胞苷酸的合成: ⑶ 脱氧嘧啶核苷酸的合成: 由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合成途径(salvage pathway)。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下,除去磷酸和核糖,产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。 嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞中进行。 不同的嘧啶碱其分解代谢途径和产物不同。 (一)胞嘧啶和尿嘧啶的降解: (二)胸腺嘧啶的降解: 1. 嘌呤类似物: 临床上应用较多的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。 6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似,因而可以抑制IMP转变为AMP或GMP,从而干扰嘌呤核苷酸的合成。 2. 嘧啶类似物: 主要的抗代谢嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶(5-FU)。5-FU在体内可转变为F-dUMP,其结构与dUMP相似,可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性,从而抑制胸苷酸的合成。 二. 叶酸类似物: 临床上应用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤(aminopterin)及甲氨蝶呤(methotrexate,MTX),这些叶酸类似物能竞争性抑制二氢叶酸还原酶,减少体内四氢叶酸的生成,使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。 三. 氨基酸类似物: 临床上应用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸(azaserine)和6-重氮-5-氧正亮氨酸(diazonorleucine)。 这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似,因而可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用,抑制嘌呤核苷酸的合成。 4. 核苷类似物: 阿糖胞苷和环胞苷属于核苷类似物,能抑制CDP还原成dCDP。 嘧啶核苷酸类似物的作用环节 磷酸酶 CTP CDP H2O Pi 核糖核苷酸还原酶 dCDP NADPH+H+ NADP++H2O N5,N10-CH2-FH4 FH2 dTMP 胸苷酸合酶 dUMP H2O NH3 脱氨酶 dCMP H2O Pi 磷酸酶 核苷二磷酸激酶 dCTP ATP ADP UDP dUDP 磷酸酶 核糖核苷 酸还原酶 核苷单磷酸激酶 dTDP dTTP 核苷二磷 酸激酶 合成DNA dCTP 、dTTP

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