抗病毒遗传免疫领域女探险家.docVIP

抗病毒遗传免疫领域女探险家 　　几年前，挥别家人及同事，只身一人来到法国的时候，张申英恐怕没有想到3年之后她会成为法国国家健康与医学研究院(INSERM)感染性疾病人类基因实验室里的一名外籍女研究员，更没有想到这3年里，她能连续在国际最权威学术刊物《科学》上以第一作者身份发表论文，并以主要作者或第一作者的名义在Immunological Review，Immunity、Biochimie等国际权威杂志上发表论文多篇。 　　我们的采访安排在2007年末的一个下午。初见张申英博士时，我觉得她安静并且内敛，看上去更像法国文学博士而不是专攻人类基因与遗传免疫的研究者。然而一和她交谈，她在这个领域精深的知识以及对这一学科的热情便一一展现出来。 　　 　　一 　　 　　1989年，张申英考入上海医科大学(现复旦大学医学院)预防医学系(5年制)，毕业后在上海市第五人民医院消化内科工作。1999年，她进入上海第二医科大学(现上海交通大学医学院)攻读感染病专业硕士学位，师从著名专家张欣欣教授，研究病毒感染，尤其是丙型肝炎的病理及治疗。2003年，通过上海交通大学附属瑞金医院与法国巴黎Necker医院的合作项目，张申英来到巴黎，并于1年后在吉恩?劳伦?卡萨诺娃(Jean-Laurent Casanova)教授指导下开始她在人类基因与免疫专业为期4年的博士求学生涯。 　　医院附近的INSERM研究所感染性疾病人类基因实验室在这一研究领域相当有权威性，其主持人是国际上第一个验证分枝杆菌感染与遗传免疫缺陷关系的研究者。张申英向当时的指导老师提出，每个星期能否用部分时间到该实验室学习，她的申请很快得到了批准。不久，当实验室想要建立新项目，研究病毒感染性疾病的遗传免疫缺陷时，相关负责人想到了聪颖好学的张申英。从此，张申英正式在实验室开展相关领域研究。 　　这是一个艰难的开始。尽管实验室能够提供大量的阅览相关文献，以及参加相关学术会议的机会，但对实验室和项目研究人员来说，这是一个全新的课题。炎症反应是一个被诱导产生的过程。在炎症分子机制的研究中，研究者们已发现炎症刺激信号可诱导产生抗菌肽，例如IL-1、TNF等为代表的炎症预激细胞因子(proinflammatory cytikines)，或IL-8、eota xin、MCP为代表的趋化细胞因子(chemokines)，以及IL-10、TGF等炎症抑制细胞因子。20世纪80年代后期，诺贝尔奖得主巴尔地摩(Baltimore)发现了胞浆蛋白NF-kB这一在以后的研究证明中是被多种免疫和炎症效应分子基因转录激活因子的重要成分。但NF-kB的上游分子是什么呢7研究发现，天然免疫分子Toll样受体就是这一信号传导通路的门户。 　　作为广泛存在于昆虫和脊椎动物中序列高度保守而古老的家族，Toll和Toll样受体(TolI-like receptors，TLRs)被认为在天然免疫中发挥重要的抗感染免疫功能，并与免疫耐受、特异性抗感染免疫相关，因此参与许多疾病的发病过程。除此之外，TLRs与传染病、肿瘤、心血管病、自身免疫性疾病、过敏等都有着密切关系，并成为研究和开发新药的一个新焦点，受到国际医学生物学界的广泛关注。 　　2005年，张申英协助项目组研究人员完成了对人体TLR-7，-8，-9等在人体抗感染免疫中的作用的研究，这一成果被发表在国际权威杂志Immunity，从而开始了她对Toll样受体抗感染免疫功能的研究道路。紧接着，关于这一项目的研究报告陆续发表在Pediatrics、Journal of Immunology等杂志上，感染性疾病人类基因实验室关于对病毒感染性疾病的遗传免疫缺陷研究课题开始进入收获季。作为这些研究成果的主要参与人，张申英蓄势待发。 　　 　　二 　　 　　单纯疱疹脑炎是由单纯疱疹病毒引起的中枢神经系统最常见的病毒感染性疾病，见于世界各地，无季节性倾向，任何年龄均可发病。也无性别差异，病情险恶，病死率高。因单纯疱疹病毒最常累及颞叶、边缘系统和额叶，亦可累及枕叶，引起脑实质出血性坏死和细胞核内包涵体，故又称为急性坏死性脑炎或急性包涵体脑炎。2006年，张申英与项目的其他研究人员发现了一个单基因突变(UNC-93B Deficiency)与单纯疱疹脑炎易感性的一对一的关系，这与之前所认为的多个基因的作用使健康人群易受一种常见疾病的感染的理解并不相同。张申英以共同第一作者名义在《科学》上发表了这一成果，迅速引起了国际医学生物学界的关注。 　　随后，张申英和其他研究人员继续对其他患有单纯疱疹病毒1脑炎的儿童进行研究，并在这些儿童中发现了TLR3等位基因显性负突变(dominant-negative)。在这个重要突破基础上的进一步研究中，又惊讶地发现TLR3的这个变异虽然能