中药新药申报资料中长期毒性试验的常见问题讨论.doc

中药新药申报资料中长期毒性试验的常见问题讨论 ???? 药品是一种特殊商品，安全、有效、质量可控是对药品的基本要求。临床前安全性评价在新药的安全性评价中占有重要的地位。其中，长毒试验资料是临床前安全性评的主要内容 ，是新药审评的重点内容之一。纵观目前的中药新药申报资料，长期毒性试验资料是问题比较多的部分，是目前发补问题较多之处。因长期毒性试验研究周期长，耗资高，工作量大， 难以承受重复，若因试验设计不合理而造成需重做，或进行了试验，但却不能给临床提供更多的有用信息，这样既造成很大的人力物力的浪费，亦影响了申报的速度。现对审评中发现 的中药新药长毒资料常见问题进行分析讨论。 ? ?一．长期毒性试验的目的和意义 　 ? ? 　长期毒性试验是安全性评价重要内容之一，其目的是：观察反复给药情况下，实验动物对受试物出现的毒性反应，剂量毒性效应的关系，主要靶器官，毒性反应的性质和损害程度 及可逆性等；实验动物能耐受的剂量范围，无毒反应的剂量、毒性反应剂量及安全剂量范围，还可了解毒性产生时间、持续时间、可能反复产生毒性反应的时间、有否迟发性毒性反应 、有否蓄积毒性或耐受性等。 　 ? ? 　长毒试验资料是临床前毒性评价的主要内容，是新药审评的重点内容之一，是能否过渡至临床试验的主要依据。其结果为临床安全用药的剂量设计提供参考依据，为临床毒副反应 的监护及生理生化指标监测提供依据，具体为： （1）判断受试物是否能进行临床试验； （2）预测人临床用药的可能毒性反应及其安全范围； （3）为临床初始剂量选择等提供重要 的参考依据； （4）确定临床试验中的防治措施和着重观测指标。 ? ?? 总之，长毒试验资料是判断一个药物是否有进一步开发的价值、通过权衡利弊能否过渡到临床的重要依据之一。 ? ?二、常见问题讨论 　 ? ?? 　现将审评中长毒资料的常见问题进行归钠如下，主要集中在试验设计（包括试验周期、剂量设计、指标选择等）、结果分析和资料整理上。 ? 1．试验设计方面 ? 1．1试验周期 　 ? ? 　试验周期是长毒中至关重要的问题。试验周期设计不合理，脱离临床实际使用情况，如试验周期过短，达不到长期毒性试验的要求，这是在审评中最常见的问题，也是要求重做长 毒的最主要原因之一。如某药临床试验疗程定为2个月，而仅提供了3个月的大鼠长毒试验资料，这样，试验周期则过短。 　 ? 　 长毒试验的周期应根据临床用药的实际情况并结合主治（适应症）的特点来定。建议为：临床用药期为1周内者，可做2周；1周以上，2周以内者，应为1个月；2-4周者， 应为3个月；4周以上者，大鼠应为6个月，犬应为9个月，此为最长试验周期。对功能主治有若干项者，应按临床实际用药最长疗程的功能主治来确定试验周期。对一些慢性病的治 疗药，如用于高血脂、高血压、抗抑郁等类药物，在临床上可能会长期应用，应根据疾病实际所需疗程按最长试验周期提供长毒资料。有很多长毒试验的试验设计按临床研究方案制订 的疗程来确定长毒试验给药时间，这是不科学的，因为临床方案中疗程的设计依据是要求在确定的疗程时间内观察到药物的有效性。如某一用于糖尿病的药物，临床方案中疗程可能设 计为4周，而实际用药却可能远超过4周（可能长期使用），如仅按4周的疗程设计长毒试验则明显不妥。 ? ?1．2剂量的设计： 　 ? 　 剂量的设计是长毒试验的关键。常见问题是：剂量设计不合理，如低剂量等于或低于药效学的有效剂量，未找出安全剂量；高剂量设计过低而未找到毒性剂量；剂量组仅设2个等 等。主要原因可能是：药效学与毒理学试验分离，试验人员互不交流；不考虑有效剂量与毒性剂量之间的关系，认为高剂量做了相当于人临床剂量的50倍就可以了；未进行预试验等 。 　 ? ? 　按照法规和相关技术要求，长毒试验一般应设3个剂量组。原则上，低剂量应略高于主要药效学研究的有效剂量，此剂量下应不出现毒性反应，高剂量力求动物出现明显毒性反应 或个别动物死亡。在高、低剂量间应再设一中剂量组。 　　?? 中药有效成分、有效部位制成的新药及中药注射剂多数来自于科研，无足够的临床应用基础，安全性显得尤为重要，这时剂量更应合理设计。有些试验常用临床拟用剂量的多少倍 来进行设计，在临床前此类药物尚无相关的临床信息，拟临床人用量也是主要参照药效学试验有效剂量和毒理学试验的安全剂量来拟定的，最终推荐的临床用量尚需在临床试验完成后 才能确定。故这类药物长毒试验剂量设计时主要是参考药效学试验有效剂量和急毒试验结果来确定。 ? 　　高剂量组剂量设置偏低是长毒试验中最多见的问题。因一些中药复方制剂的毒性较低，而现在大多数人所参考的《中药新药药理学研究指南》上注明“高剂量组一般为拟用临床剂 量的50倍以上”，根据此条很多试验