《上传肝纤维化》ppt课件.ppt

* 我们先来看一下肝纤维化形成的病理机制，首先病毒、药物、酒精等病因作用于正常肝脏，使肝细胞损伤，这时肝细胞、内皮细胞及枯否氏细胞释放的细胞因子如TGF- β和PDGF，激活了肝星状细胞（HSC），这是肝星状细胞的旁分泌激活。经过激活的起始阶段，在正常状态下“静止”的肝星状细胞发生了改变，细胞内的脂肪滴消失，细胞胞体展开，呈肌成纤维细胞样细胞。这种活化的肝星状细胞本身也能够分泌TGF- β，也就是通过自分泌的形式激活静止的肝星状细胞。活化后的肝星状细胞产生大量胞外基质（也叫ECM），出现胞外基质代谢失衡，最终导致肝纤维化。 * Resident cell 固有细胞；EMT 是上皮间质转化，即上皮细胞向间质细胞转化；BM-derived cell 骨髓源性细胞。 肝脏纤维化细胞来源主要是静止期的星状细胞。 * Features of stellate cell activation can be distinguished between those that stimulate initiation and those that contribute to perpetuation. Initiation is provoked by soluble stimuli that include oxidant stress signals (reactive oxygen intermediates), apoptotic bodies, lipopolysaccharide (lps), and paracrine stimuli from neighboring cell types including hepatic macrophages (Kupffer cells), sinusoidal endothelium, and hepatocytes. Perpetuation follows, characterized by a number of specific phenotypic changes including proliferation, contractility, fibrogenesis, altered matrix degradation, chemotaxis, and inflammatory signaling. fgf, fibroblast growth factor; et-1, endothelin-1; nk, natural killer; no, nitric oxide; mt, membrane type. Modified with permission from Friedman * 在这里需要注意的是肝星状细胞能通过两种途径即旁分泌和自分泌的方式激活，已被激活的肝星状细胞不仅继续受旁分泌途径的调控，而且能够通过自分泌维持和扩展其激活状态。病因治疗只能减少旁分泌，不能阻止已活化肝星状细胞的自分泌，所以病因治疗虽然很重要，但不能完全阻止肝纤维。 * 细胞外基质的代谢失衡是胞外基质的合成大于降解，大量胞外基质沉积导致肝纤维化。肝脏纤维化时ECM的合成和分解都大于正常肝脏中ECM合成和分解，ECM合成升高的幅度大于其降解的幅度。 * 在胶原的合成和降解中有两种物质参与其中，MMP是基质金属蛋白酶，主要是参与胶原的降解。而TIMP金属蛋白酶组织抑制剂，是MMP的抑制物，可与MMP形成1：1的共价化合物，阻止了胞外基质的降解。 * 我们来看一下正常肝脏超微结构示意图：肝脏主要由四种细胞组成，肝细胞、肝星状细胞、肝窦内皮细胞和枯否氏细胞，其中肝细胞和肝窦内皮细胞之间的狭小间隙是窦间隙，肝星状细胞就位于窦间隙内，枯否氏细胞位于肝血窦内。正常肝脏内，肝窦内皮细胞为有孔内皮，细胞的扁薄部分因有窗孔而成筛状，且内皮细胞之间常有0.1-0.5um宽的间隙，由于血窦内皮具有上述结构特点，因此肝血窦是通透性最大的血窦之一，血浆中除乳糜微粒外，其他营养物质均可自由出入：肝细胞产生的脂蛋白等大分子物质也可通过内皮细胞进入血液，所以这是肝细胞与血液间进行物质交换的重要保证。 * 而肝纤维化时，肝星状细胞增殖，活化，分泌大量胞外基质沉积在窦间隙，使肝窦内皮细胞失窗孔，肝窦毛细血管化，妨碍物质从肝窦到肝细胞之间的转运，这种物质交换的障碍导致肝细胞因缺氧和营养物质而损伤，再生能力下降，大量肝细胞凋亡，肝脏正常生理功能难以维持，成为肝纤维化和肝硬化时肝脏代谢与合成功能丧失的主要原因。 * 作者指出：这些携带者中“病变已发展至较重者近9％，如果以1.2亿作为基数来计算，其严重性不言而喻。” * This slide illustrates the natural history of chronic