《临诊应对-mody》ppt课件.ppt

其他表现：子宫畸形[4]，胆等道畸形[5]、胰腺发育不良[6]、多发性甲状腺囊肿[7]、肾癌[8]、高尿酸血症[16] * 致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK ） 染色体位置：7p15.3 外显子：12个 基因表达：肝脏、胰腺 MODY2 葡萄糖代谢第一个限速酶 胰岛β细胞内葡萄糖浓度感受器 促进肝糖生成 GCK生理作用 酶动力学失活 与葡萄糖亲和力降低 与ATP亲和力降低 催化活性明显下降 葡萄糖拐点水平升高 蛋白表达下降 蛋白热稳定性下降 MODY2的病理生理机制 * 起病：非常隐匿 临床特点 空腹血糖值升高是MODY2的固有特征 无胰岛素抵抗表现 糖尿病并发症：很少发生 GCK突变与妊娠： 治疗：很少需要药物治疗，仅在妊娠期间需胰岛素治疗 MODY2临床表型与治疗 致病基因：肝细胞核因子1α（HNF-1 α ） 染色体位置：12q24.2 外显子：10个 基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛 MODY3 HNF-1α基因靶基因和生理作用 肝脏：调节脂蛋白生物合成 胰岛β细胞：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因（GLUT2、PK）、调节线粒体代谢相关基因 肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2） 胚胎发育 蛋白稳定性下降 DNA识别和结合缺陷 转录活性降低 影响HNF-1α自身二聚体和异二聚体形成 丢失HNF-4α结合位点 MODY3的病理生理机制 MODY3临床表型和治疗 起病年龄：平均23岁 胰岛素分泌与β细胞功能： 与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重 β细胞功能随着年龄的增长进行性减损 肾性糖尿：由于肾糖重吸收障碍，糖尿是一个早期诊断指标 糖尿病并发症：微血管并发症，特别是视网膜病变 治疗： 对磺脲类药物具有超敏感性 低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物 MODY3与1型糖尿病的鉴别 日本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3，丹麦为10% 鉴别要点 常染色体显性遗传家族史 缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志 使用的胰岛素剂量相对较低（通常0.5U/kg），但血糖控制良好 即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒 致病基因：胰岛素启动子基因（IPF-1） 染色体位置：13q12.1 外显子：2个 基因表达：胚胎期：胰腺、脑、十二指肠 成年期：胰岛β细胞和δ细胞 MODY4 IPF-1基因靶基因和生理作用 促进胰腺发育和胰岛β细胞成熟 调控葡萄糖刺激的INS基因转录 促进GLUT2、GCK等基因转录 MODY4的临床表型和治疗 起病年龄：13~67岁，平均35岁 胰岛素分泌：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明显降低（P63fsdelC突变） 胰腺外表现（P33T突变）： 低出生体重 流产及新生儿夭折 治疗：大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗，少数患者需使用胰岛素 致病基因：肝细胞核因子1β（HNF-1β） 染色体位置：17q12.3 外显子：9个 基因表达：肝脏、肾脏 MODY5 HNF-1β基因靶基因和生理作用 与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络 参与胚胎发育、组织器官分化（肾、肝胆系统、生殖系统 参与葡萄糖调节 靶基因： HNF-4α、HNF-1α、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1（多囊肾肝病基因）等 糖尿病表现 起病年龄一般25岁 ?细胞功能进行性受损 胰岛素抵抗:部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗 血脂异常:高甘油三酯、低HDL-C 并发症：MODY5患者可发生增殖性视网膜病变 肾脏表现: 所有MODY5患者都伴有非糖尿病肾病, 以肾囊肿最为常见 其他器官发育异常的表现 治疗 多数患者需要胰岛素治疗，仅个别患者口服降糖药和饮食控制有效 MODY5的临床表型和治疗 致病基因：神经源性分化因子（NeuroD1） 染色体位置：2q32 外显子：2个 基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛 生理作用：参与脑和胰岛发育过程。胰岛素基因是其靶基因 突变的分子机制：对ins基因的转录活性下降（S159P突变、P206fsinsC） 临床表型特征尚不明确 MODY6 MODY不同亚型间的比较 MODY家系分子遗传学筛查策略 MODY临床诊断 MODY1-6致病基因突变筛查 未检出突变 对家族和临床 病史重新评估 候选基因 筛查策略 MODYx 连锁分析 检出突变 未检出 突变 检出突变 MODY分型 对家族成员 作遗传分析 突变基因携带者 治疗或随访 确定新致病基因 病例 主诉：发现血糖升高6年余 现病史 六年前体检发现空腹血糖7.0 mmol/l，控制饮食后血糖正常 五年前妊娠期间时发现空腹高血糖（FPG：7.2 mmol/l） 75g OGTT显示负荷后2h血糖（2hPG：12.