《帕金森gai》ppt课件.ppt

第十七章 治疗中枢神经系统退行 性疾病药 中枢神经系统退行性疾病 是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。包括 PD （Parkinson`s disease） AD （Alzheimers’s disease） HD（Huntington disease，） ALS （amyotrophic lateral sclerosis ） 第一节 抗帕金森病药 ? 帕金森病(Parkinson’s disease, PD) 又称震颤麻痹(paralysis agitants), PD是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。 Z 静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调。严重患者伴有记忆力障碍和痴呆。 ? 分类：原发性，继发性 由老年性动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒（Mn中毒、CO中毒、抗精神病药中毒）引起，总称为帕金森综合征。 病因：多巴胺能神经通路 尾核 纹 状 体 壳核 苍白球 黑质 侧脑室 丘脑 第三脑室 黑质-纹状体多 巴胺能神经通路 △ DA(-抑制) ↓ Ach(+兴奋) ↑ 脊髓运动神经元 黑质神经元减少 帕金森病的治疗 拟多巴胺药：补充脑内DA的不足，或抑制DA降 解，提高DA能神经的功能（L-DOBA） 中枢抗胆碱药：降低脑内Ach能神经功能上的优 势（苯海索 ， Benzhexol） 其他：清除氧自由基（司来吉兰），预防DA神 经元自身中毒 一、拟多巴胺类药 （一）多巴胺的前体药 左旋多巴 （levodopa ， L-DOPA） ≠BBB 酪氨酸 羟化酶 L-酪氨酸 L-多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 多巴胺β羟化酶 去甲肾上腺素 囊泡→ 嗜铬颗粒蛋白 ATP 【体内过程】 外周95% L-dopa （前体药物） 副作用 L-芳香族氨基 酸脱羧酶 DA （ADCC) 中枢1% 治疗作用 再摄取 肾排泄 被MAO、COMT代谢 1. 2. 3. 4. 5. 奏效慢， 2～3周显效，1～6个月获得最大疗效，作用持久，且随用药时间延长而递增。但 3~5年后疗效不再显著 对80%的PD患者有较好疗效，治疗初期效显。 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效差； 对肌肉僵直及运动困难疗效好，而对静止性震颤疗效差，如长期用药及较大剂量应用后仍可见效。 对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用。 1.抗帕金森病 增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质DA的作用，降低肌张力。 2.治疗肝昏迷 肝功能障碍→ 蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→ →β-羟化酶作用→ 苯乙醇胺（伪递质） 羟苯乙胺 →取代了正常递质去甲肾上腺素 →妨碍神经传递功能（昏迷） 注意：L-多巴在脑内转化成去甲，暂时改变脑功能，使患者从昏迷转为清醒，但不能改变肝功能，故不能根治。 【不良反应】 一.早期反应 1.胃肠道反应 ：发生率80％ DA刺激胃肠道； 兴奋呕吐中枢 D2-R D2－R阻断药 多潘立酮（吗丁林） 2.心血管反应 （1）直立性低血压 ：30% DA作用N末梢→抑制释放NE （＋）血管壁的 DA-R→血管舒张 （2）心绞痛、 心律不齐 （＋） 心脏β-R 二.长期反应 1.运动过多症 ←左旋千金藤啶碱 DA-R过度兴奋→手足、躯 体和舌的不自主运动 （表明l-dopa已 达耐受量，减少剂量可明显减轻） 2.精神障碍 用氯氮平治疗 精神错乱，幻想，幻视 3.症状波动：40%～80％ “开－关现象” 开：活动正常或几近正常 关：突然出现严重的PD症状 机制：DA的贮存能力↓ 溴隐亭、司来吉兰等 调整用药方法 【药物的相互作用】 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增 强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增 多，副作用加重，疗效降低。 抗精神病药及利血平能对抗左旋多 巴的作用。 L－DOPA增效剂 BBB 卡比多巴 AADC ≠BBB DA MAO-B L－DOPA COMT 3－OMD 硝替卡朋 降解 司来吉兰 ↘与L-DOPA 竞争转运载体,影响吸收及进入脑 （二）左旋多巴的增效药 1.氨基酸脱羧酶（ AADC）抑制药 卡比多巴，苄丝肼 卡比多巴是较强的AADC抑制剂。 ≠BBB ，与l-dopa合用时仅抑制外周AADC的活性，从而减少l-dopa在外周组织的耗损，同时提高脑内的 DA浓度，减轻不良反应。 与L-dopa合用的优点 1) 使左旋多巴的最适剂