Q1A（R2）新原料药和剂的稳定性试验.ppt

新原料药和制剂的稳定性试验 1 介绍 1.1 指导原则的目的 下述的指导原则是ICH Q I A 指导原则的修订版，它规定了在欧盟 日本和美国三个地区注册申请新原料药或制剂所需的一整套稳定性资料的要求，它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。 本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料要求，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足够的科学依据是，也可使用其他方法。 1.2 指导原则的范围 本指导原则主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请 变更申请及临床试验申请。 对于特殊剂型，对在其建议的包装容器中进行取样及试验的特定要求不包括在本指导原则中。 生物工程/生物制品的新制剂的指导原则，分别见ICH Q1C和Q5C。 1.3 一般原则 稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光灯条件影响下，其质量随时间变化的情况，并由此建立原料药的再试验或制剂的货架寿命期及推荐的贮存条件。 本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件来选择试验条件的。世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得，世界可分成I~IV四个气候带。本指导原则仅阐述气候带I和II。已经建立了这样一个原则，即对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它与本指导原则保持一致，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。 2 指导原则 2.1 原料药 2.1.1 总则 原料药稳定性资料是系统性的稳定性评价的一个组成部分。 2.1.2 强制破环试验 原料药的强制破坏试验有助于确定可能的降解产物，而这降解产物又可帮助了解降解途径和子内在的稳定性，并论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。强制破环试验的类型将取决于各种原料药的性质及其所包含的制剂类型。 强制破环试验通常仅需对一批原料药进行试验，它包括温度(高于加速试验温度10℃，如50℃、60℃等)、湿度（如RH75﹪或更大）、氧化、光解对原料药的影响；该试验也应评估原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽的pH值范围内对水解的敏感程度。光稳定性试验是强制破环试验的一部分，关于它的标准条件在ICH Q 1 B中讲述。 在强制破环试验条件下检查降解产物，对于了解降解途径和建立并论证所使用的分析方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不必在专门检查 这些研究的结果应整理成文并报告给管理部门。 2.1.3 批的选择 进行正式的稳定性研究，应提供至少三批申报批次原料药的稳定性资料，申报批次应是中试规模的生产的批次，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用于正式稳定性研究的个批次的总体质量应能代表规模生产时的质量 还可提供其他支持性的资料。 2.1.4 包装容器 进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。 2.1.5 规范 规范就是一系列的试验、分析方法和建议的认可标准，在ICH的Q6A和Q6B中阐述。此外，原料药降解产物的规范在Q3A中阐述。 稳定性研究应检验那些在贮藏期间易变化的、可能影响其质量、安全性和/或有效性的项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性。应采用经论证能指示稳定性的分析法法。稳定性研究是否需重复程度取决于论证研究的结果。 2.1.6 试验频率 对于长期试验，试验的频率应足以确定原料药的稳定性状况。对建议的再试验期至少为12个月的原料药，在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议的再试验期。 在加速在放置条件下为期6个月的研究中，至少进行包括初次和末次的3个时间点（如0、3、6月）的试验。根据研究开发的经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第四个时间点。 当加速试验结果发生了显著变化，则应进行中间放置条件试验。建议进行为期12个月的研究，其中至少包括初次和末次的四个时间点（如0、6、9、12个月）的试验。 2.1.7 放置条件 一般，原料药应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进行评价，以检验其热稳定性，必要时也检验其对湿度的敏感性。选择放置条件和研究时间的长短要充分考虑到的贮藏、运输及其使用的整个过程。 申报时的长期试验应至少包括三批申报批次的至少12个月的试验，并应继续考察足够的时间以涵盖建议的再试验日期。当管理当局要求时，在注册申请评价期间积累的其他资料也应呈报。从加速试验和必要时进行的中间试验放置条件下得到的数据可用于评价短期偏离标签上所建议的贮藏条件的影响（如在运输途中可能发生的情况）。 原料药长期试验、加速试验及必要时的中间试验放置条件在下节中详细列出，出另有规定外，原