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临床药理学 第1章 概论及临床试验概论 临床药理学（clinical pharmacology）：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。 发展历史： 临床药理学发展 的主要原因： 1 新药的品种和数量不断增加，急需加强对新药的评价和管理 2 药物不良反应的严重性 3 合理用药的需要 主要目的：1 药物的临床评价 2 合理用药 研究范围： 1新药的临床评价 2治疗药物监测（ therapeutic drugmonitoring, TDM） 目的:(1)确定新药的治疗方案 (2)预防性治疗中血药浓度监测,维持稳定 的血药浓度 (3)防止治疗指数小的药物发生毒副作用 (4)药物中毒病人的判断 3 临床药代动力学 4 遗传因素、老年及婴儿等因素 5 药物代谢 6 药物的反应及毒副作用 7 药物对疾病的治疗作用及其机制 临床试验 一、药物临床评价 1. 病人的选择 2. 临床试验终点的选择 二、临床试验设计的四项原则 1.无效假设 第Ⅰ类错误：假阳性误差 α 第Ⅱ类错误：假阴性误差 β 2. 对照原则 平行对照－组间对照 交叉对照－组内和组间交叉对照 3. 随机原则 4. 双盲及安慰剂原则 （1）安慰剂的作用：避免假阳性 检测临床试验方法的灵敏度 （2）安慰剂的治疗作用和副作用 适应症：1. 新药试验中作阴性对照。 2．轻度精神忧郁的治疗。 3．不需要药物治疗的病人。 4．慢性疾病。 禁用症：昏迷病人；危重病人；儿科病人；细菌 感染病人等 三、临床试验样本估算 （1）固定样本 （2）序贯设计 四、临床试验分期 共分4期 I期临床试验 II期临床试验 1.II期临床试验应符合‘四R’原则： 2. 药效评定标准 3. 不良反应评价 4.试验记录和数理统计 III期临床试验 IV期临床试验 对新药认识的阶段性 第2章 血浆药物浓度及监测的临床意义 血浆药物浓度与药效 一、血药浓度与药效相关性 药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效： 剂量----------血药浓度----------药效 个体差异 个体内差异 剂型及给药途径 疾病状况 疾病情况 药物相互作用 药物相互作用 1 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率 地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。 地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。 地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。 2 异烟肼 血药浓度与药效、外周神经病变 异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。 外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依赖于体内血药浓度的持续时间。 因此，慢乙酰化者发病率高。 异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。 乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。 3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作4 氯霉素 血药浓度与毒性 二、血药浓度与药效的无相关性 击中就发动药物 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。 如：单胺氧化酶抑制剂； 利血平； 抗肿瘤药 等 血药浓度监测 一、靶效应、靶浓度 靶效应――临床药物治疗的终点 药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。 靶浓度――药物治疗的中间性终点 靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。 二、靶浓度的测定 适用于下列情况： 1. 找不到一个靶效应作为治疗指标； 2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小； 3. 药物的治疗指数很小； 4. 新药的临床试验 三、血药浓度监测的局限性 1．? 血药浓度监测局限性的原因： ⑴ 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物； ⑵ 血液中药物数量的变化，