山东省执业师继续教育辅导-药物化学.ppt

可替代性基团 对氨基苯磺胺与对氨基苯甲酸在结构上极为相似， 磺酰胺基（－SO2NH2）和羧基（－COOH）具有真正意义上的生物电子等排关系 四氮唑基团可作为羧基的可交换基团 环与非环结构的替代 （三） 前药原理 （三） 前药原理 增加药物的代谢稳定性 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 1 增加药物的代谢稳定性 雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢分解，作用时间都相当短暂 雌二醇的二丙酸酯，庚酸酯，戊酸酯以及苯甲酸酯等都可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效，作用时间可持续数周 提高药物靶向性和选择性 根据机体内组织和器官的生化特征、酶系及pH等的差别，可以应用前药的方法提高药物的靶向性 增加或降低分子的体积 改变溶解度或脂水分配系数 改变分子的pKa 引入适当增加稳定性或易变性基团 引入能向特定组织或器官转运的靶向性载体等 提高药物靶向性和选择性 5-氨基水杨酸 治疗溃疡性结肠炎，口服易吸收，分布广 5-氨基水杨酸 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 制成前药后苦味下降 （四）拼合原理 把一个或几个基本结构拼合在同一分子中，以求得几个基本结构的联合效应，满足于治疗上的多方面要求 （五）软药 某些候选药物具很强的药理活性，但毒性很大，并超过了一定限度而不能用于临床 有的药物本身并无毒性，而毒性的产生与它在体内的代谢有关，即药物在体内生物转化的过程中，经酶促反应产生有毒的代谢中间体或代谢产物 软药定义 根据药物代谢机理，设想使所设计的药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步转化就失去活性 代谢产物无毒或几乎没有毒性，并不再留在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外 使药物所期望的活性和毒性分开 内容小结 药物化学的基本概念 药物化学的主要研究任务 药物化学的历史与现状 药物的靶点 药物的构效关系 药物-靶点相互作用的化学本质 先导化合物的发现 先导化合物优化 * Ι期临床 志愿者；吃药或打针；抽血进行药理学分析 Ⅱ期临床 双盲；药品与安慰剂颜色气味，口感相同或相近的。随机 Ⅲ期临床 ：多中心含义；电子云随机含义 Ⅳ期临床 ：讲解个体特异质差异，地域种族差异，以及欧洲的沙利度胺事件（马身上试验成功，人身上海豹儿） 直接作用于核酸的调控方式 烷化剂: 环磷酰胺, 顺铂 DNA嵌剂: 米托蒽醌,诺霉素和阿霉素 拓扑异构酶抑制剂: 喜树碱, 依立替康 四、构效关系 药代动力相 药物作用的药效学时相 药物理化性质对药效的影响 药物立体异构对药效的影响 四、构效关系Structure-Activity Relationships 药物的化学结构与药理活性之间的关系，是人们一直在探索的问题。 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。可分为两个阶段探索构效关系： （1）药代动力相(pharmacokinetic phase) （2）药效相(pharmacodynamic phase) 药物作用过程优化目的 发生过程 结构优化目的 药代动力相： 吸收、分布 优化生物利用度 和消除 药效相： 药物－受体在靶 提高生物活性 组织的相互作用 （三）药物理化性质对药效的影响 脂水分配系数 溶解度 解离度 脂水分配系数 药物呈现生物活性必须首先要到达其作用的生物靶点，药物到达受体靶点部位的能力主要依赖于药物的跨膜转运，即需要穿过无数脂质双层的生物膜相结构 脂水分配系数：P = Corg/ Cw 化合物在互不混溶的体系中分配平衡后，Corg－非水相浓度；Cw－水相中浓度。 疏水参数(logP) 与生物活性密切相关，是由药物分子的化学结构所决定的 药物分子一般都有调节脂水分布系数的载体基团和与受体特异性结合的功能基两个部分组成 溶解度对药效的影响 药物分子中引入-COOH、C=O、-NH2等极性基团时，一般会使水溶性增加 烃基是亲脂性的，药物分子中引人较大的烃基往往使脂溶性增高 亲脂性高的药物经口给药后比亲脂性低的药物更容易吸收。同样亲脂性药物也更容易透过血脑屏障，在脑组织中更好的分布。 解离度对药效的影响 主要表现为对药物吸收、转运和对药物靶点相互作用的影响 药物吸收靠分子型，以分子形式通过生物膜，而与受体的相互作用则靠离子型 药物活性由离子型产生的，则活性将随着解离度的增加而增加药物活性由非离子型所产生的，则随着药物解离度的增加，将会使生物活性降低 (