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广东省2011年住院医师规范化培第10章 时间药理学与合理用药
第10章 时间药理学与合理用药 Chronopharmacology and national use of drug 生物节律(biorhythm) 生物周期性(bioperiodicity) 日周期(近日节律性;昼夜节律circadian rhythm) 年周期(近年节律性 circannual rhythm) 药物动态和机体对药物反应受机体节律性(生物钟)影响,按昼夜节律设计药物治疗方案,可提高疗效,减少不良反应 机体节律对药动学的影响 一、机体节律性对药物吸收的影响早晚po,iv茶碱100mg的差异 二、机体昼夜节律对药物分布的影响 血浆中蛋白的昼夜节律性(晚产生多) 健康人一次口服地西泮(安定) Cmax高Tmax短(9:00与21:00比);T1/2及AUC0-∞不变 绝食po:结果相同 绝食iv:结果基本相同 测定蛋白结合率 结果:早晨用安定的CNS镇静作用强 三、机体节律性对药物代谢的影响药酶的昼夜节律性 po环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性最低) ;暗期(酶活性最高)最短 肝酶:22-24时,最高。 10-14时,最低。 四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿pH的昼夜节律:晚低。 所以水杨酸上午7点服药比晚7点排泄快。 庆大霉素99%尿排泄, 0时给药CL低,T1/2长,AUC0-∞大 (肾GFR,白天最高,晚上最低) 五、机体节律对反复给药药物动态影响 时间因素对已经达坪药物产生影响。 用时间节律的药动学参数制定抗癫痫药如丙戊酸钠的合理使用 机体节律对药效学的影响 晚间服甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)降血脂药降低血清胆固醇作用强 LDL摄取、胆固醇夜间合成增加 茶碱:20:00 po 800mg比370mgBid好 茶碱缓释剂晚间1次服用。 支喘04:00血中AD、cAMP低,组胺高,呼吸功能↓,黎明前发作。 避免睡前服用降压药、利尿药。 时间药理学的实际应用 糖皮质激素 早晨7~8时(血激素自然峰值)一次给药,抑制垂体促皮质激素释放影响少(与3~4次/日用药比) 远离高峰期给药,对垂体抑制持续到次日。 长期3~4次/d用激素,垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。 粘液水肿无明显昼夜节律,对外源性促皮质激素的反不明显 肾上腺皮质功能亢进,无氢化可的松、ACTH和生长激素的昼夜节律 药物引起皮质激素节律紊乱可致其他功能节律紊乱。 胰岛素 糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值,空腹血糖、尿糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律) 胰岛素降糖作用,对所有人有昼夜节律,峰值10:00 糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值,作用强度较胰岛素早晨所增强者更大 用胰岛素“控制住”血糖后4~5d昼夜节律恢复正常。以“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。 抗肿瘤药物 不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性 5FU 1g/m2/d ,9AM~ 5PM静脉泵恒速滴注 5FU 1g/m2/d ,9AM~ 5PM静脉泵恒速滴注 药物毒性的昼夜节律 茶碱对小鼠毒性:12~16:00最大 Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨时最大 普萘洛尔小鼠ip LD50在11:00的数值与文献一致 用药时间与LD50 * * 浓度反应关系 剂量反应关系 剂量浓度关系
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