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* 基因多态性表现在何处? ?药物代谢酶;如影响药物代谢的细胞色素Ｐ450等的多态性; ?药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的Ｐ-糖蛋白的多态性; ?受体或靶位:如β２肾上腺素能受体的多态性; ?离子通道;如钙离子通道的多态性; ?信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等; 这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。 * 药酶的基因多态性 P450的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分为4种表型： ? 正常代谢型EM,又称快代谢 （Extensive Metabolizer，占75-85%）; ?活性缺乏型PM,又称慢代谢型 （Poor metabolizer,占5-10%）; ?超速代谢型UM（Ultrarapid Metabolizer,占1- 10%); ?中间代谢型IM（Intermediate Metabolizer,占 10-15%)(此型介于EM与PM之间） 。 * 什么是等位基因(Alleles)? Alternate forms of a gene or chromosomal locus that differ in DNA sequence. * A:为显性基因; a :为隐性基因 * 从基因型到表型 * * 药酶基因多态性对药物浓度的影响 (PM) (IM) (EM) (UM) * 药酶基因多态性与抗抑郁药的剂量 Roots, I et al, Drub Meta Review 2004 Oct;36(3-4):617-38 * M/M (慢代谢者, PM) W/W (强/正常代谢者, EM] W/M (中间代谢者，IM) nW/W (超快代谢者, UM) 血药浓度 药酶基因多态性对其功能影响 酶活性 * 不同种族人群CYP2C19PM的分布 Racial group PM frequency (%) Turks 1.0 Dutch 1.8 All Caucasians 2.8 Blacks 3.9 Indians 14.2 Chinese 14.3 Koreans 14.0 Japanese 21.3 Vanuatu, Pacific Islands 61 P. J. Wedlund, Pharmacology 61:174-183, 2000 * 药酶基因多态性对代谢结果的影响 ? 扩大药理作用; ? 产生不良反应; ? 増加药物毒性; ? 改变药物剂量; ? 前体药不能活化; ? 代谢方式改变; ? 増加药物相互作用。 * 临床典型病例 * 药物基因组学对药物作用影响例证 SSRIs SSRIs * FDA关于PPIs干扰氯吡格雷代谢, 引发心血管事件增加的必威体育精装版警戒! * 氯吡格雷是一个前药Clopidogrel is a prodrug * 两类药物代谢的不同结果 * 氯吡格雷与普拉格雷的代谢机制 * 奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效? 1,氯吡格雷为一前体药物(Prodrugs); 2 奥美拉唑是CYP2C19的强效抑制剂; 3,奥美拉唑也是CYP2C19的底物, 与氯吡格雷同服,可发生竞争性抑制CYP2C19,从而大大减少了氯吡格雷代谢为有活性的产物; 4,某些患者携带CYP2C19的等位基因—CYP2C19*2或 CYP2C19*3, 这两种由变异的等位基因所表达的药酶并无活性,故这些人群称为慢代谢型(Poor Metabonism,PM), 5,转运蛋白━P-糖蛋白(permeability glycoprotein) 变异 * 氯吡格雷抵抗/相互作用的对策 1,增加剂量; 2,改用雷贝拉唑,消除不良的药物相互作用; 3,加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂,如依替非巴肽等; 4,适当调整治疗方案。 5,更换新药:如普拉格雷(Prasugrel); * 为什么要特别关注华法林的合理应用? 因为基因多态性的影响显著: 欲达到有效治疗效果,可使不同患者的服用剂量相差20倍! 而当服用同一剂量时的血药浓度则可相差30~50倍! 使患者对华法林的有效率下降至25%~80%;更有≥20%的患者几乎无效! Personalized Medicine 2005;2:325~337 * VKORC-1 Polymorphism At least 10 different single-nucleotide-polymorphisms (SNPs) were identified ?