新药临床试验的生物统计学指导原则PPT.ppt

等效性和非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。等效或非劣效界值的确定由主要研究者从临床上认可，而不依赖于生物统计学家。 --试验药均值 --阳性对照均值 为与阳性对照差值的下限和上限 H0 ： 或 H0： Hα： 一般取α=0.05,β0.20 4．成组序贯设计(group sequential design)。 成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由于多次重复进行假设检验会使I型误差增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的I误差不超过预先设定的水准(比如α=0.05)。试验设计中需写明α消耗函数(alpha spending function)的计算方法。 三、试验设计中所考虑的问题 成组序贯设计常用于下列两种情况： 试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长。 怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。 三、试验设计中所考虑的问题 5. 样本含量(sample size) 。样本含量的确定与以下因素有关： 设计的类型 主要变量的性质(数值变量或分类变量) 临床上认为有意义的差值 检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。 三、试验设计中所考虑的问题 选择1：根据SDA新药审评办法的规定Ⅱ期临床试验，试验组与对照组各至少为100例，故定为目标病例数为200例（根据试验与对照各半），考虑到脱落因素，入组病例数为240例。 0.90630 0.09370 0.05 80 160 0.88608 0.11392 0.05 75 150 0.86201 0.13799 0.05 70 140 0.83464 0.16536 0.05 65 130 0.80134 0.19866 0.05 60 120 1-β β α 对照组n2 试验组n1 选择2：根据统计学原理确定 根据已有资料得知试验组有效率为71.6%,对照组为49.1%,取α=0.05,β0.20,试验组与对照组按2:1设计，H0:P1=P2 最后选择n1=160,n2=80,可使得α=0.05,β=0.09370.1。 再考虑脱落因素，按20%计，取n1=200,n2=100。 优效性检验 试验组有效率为P1=0.60,安慰剂组有效率为P2=0.35，取双侧检验。 样本大小估计如下： 等效性检验 参照药有效率为0.7，试验药有效率为0.7，D0=0.07（大约为p的10％） 双侧检验 α=0.05 β=0.20 N1=N2=734 β=0.10 N1=N2=927 非劣效性检验 参照药有效率为0.6，试验药有效率为0.55 单侧检验 α=0.05 6. 病例报告表 (case report form)。 病例的原始记录应准确而清晰地逐项记入，效应指标按试验设计的定义填入，对效应的判断应规定统一的认识、理解和标准，有关人员应经过事先培训。 监查员的任务之一是对病例报告表进行核查，一旦发现问题及时纠正错误。 三、试验设计中所考虑的问题 1. 试验的稽查/视查(Audit or inspection)。包括： 试验是否按试验方案执行 是否达到预期收集的病例数 数据是否准确可靠 受试者完成试验情况等 四．试验进行中需考虑的问题 2. 期中分析(interim analysis)。是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析，以检验原试验方案中的假设是否合适，样本含量的估计是否正确等。 期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。 四．试验进行中需考虑的问题 3. 试验方案的修改。试验方案一般情况下不宜更改。但在以下两种情况可以考虑修改： 在试验进行过程中，如发现按原纳入标准难以选到合格的病例时，需分析原因并采取相应措施，在不破盲的条件下修改原入选/排除标准。 四．试验进行中需考虑的问题 当原设计的样本含量是在不确切信息的假设条件下估计的，而期中分析结果表明指标的估计与期望值不符时，应修改假设条件，重新计算样本含量。 修订方案须重新得到伦理委员会的批准。 四．试验进行中需考虑的问题 数据管理应认真执行以下步骤，以保证试验数据的正确。 1.研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。 五、数据管理 2．监查员须监查试验的进行是否遵