新药研究与开发 ——青蒿素PPT.ppt

青蒿素片的研发过程 姓名：XXX 学号：........... 专业：@@@@@@@@@@@@@ * Contents 1 2 3 4 研究历史 1 实验方案 2 临床前研究 3 临床实验 4 政府审批 5 上市后研究 6 一、研究历史 青蒿素的故事原来始于中国文化大革命和援越抗美战争时期。当年在越南战争的战场上，由于疟疾的流行，作战双方的士兵纷纷感染疟疾，严重地影响了部队战斗力。抗氯喹的恶性疟原虫 (Plasmodium falciparum) 的出现更成为当时疟疾防治的主要难题. 1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，一项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划就此启动了。项目短期的目标是要尽快研制出能在战场上有效控制疟疾的药物 ，而它的长远目标是通过筛选合成化合物和中草药药方与民间疗法来研发出新的抗疟药物。 1969年1月，屠呦呦被任命为北京中药研究所523课题组的组长,领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。 历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿素中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。 1973年经临床研究取得与实验室一致的结果，抗黄花蒿疟新药青蒿素由此诞生。 1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。 1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。 2011年9月23日，青蒿素的研究者屠呦呦获得美国纽约拉斯克奖，这是中国科学家首次获得这一国际医学大奖。 2011年11月15日，中国中医科学院在京举行“2011年科技工作大会”。会上授予屠呦呦中国中医科学院杰出贡献奖，奖励青蒿素研究团队100万元人民币。 2012年7月4日，上海交通大学宣布，在世界上首次实现了抗疟药物——青蒿素的常规人工化学合成。 二、实验方案 方法一、CO2超临界流体萃取法 实验步骤： 1、粉碎-装料：将黄花蒿粉碎成中粉，装入料筒中，在整体装入萃取釜中。 2、CO2超临界流体萃取：CO2经热交换器冷却进入贮罐；冷CO2经压缩机压缩至20MPa，再经热交换器加热至50℃进入萃取釜中；两萃取釜间歇交替工作，每个萃取釜萃取4个小时后切换，保证萃取液连续从萃取釜中抽出；萃取液先通过过滤器除去可能夹带出的固体颗粒，然后经热交换器加热至60℃，进入一级分离釜，萃取液析出部分杂质后进入另一热交换器，调节温度至所需值，再进入二级分离釜析出青蒿素等溶质。分离釜采用两组并联，当一组解析溶质时，另一组放空取出提取物。 3、硅胶柱净化：从二级分离釜出来的CO2带有少量的溶质和水分，经热交换器将温度调至预设值后进入硅胶柱。硅胶柱采用两柱并联操作，一个硅胶柱进行吸附操作时；另一个硅胶柱进行再生。净化后的CO2 经热交换器进入贮罐，完成一次循环操作。 4、补充新鲜CO2：由于萃取釜卸料、分离釜放料以及硅胶柱再生等过程都需要放空，不可避免的会损失，故需要不断补充。 方法二、大孔吸附树脂法 实验步骤： 1.渗漉提取：黄花蒿粗粉加60%乙醇室温浸泡6小时，渗漉，收集渗漉液。 2.大孔吸附树脂分离：渗漉液经活性炭脱色，抽滤，滤液上ADS-17树脂柱，水洗后用30%的乙醇洗脱，收集洗脱液。 3.回收溶剂-重结晶：将洗脱液于60℃减压浓缩，回收乙醇，静置得青蒿素粗品，再经70%的乙醇重结晶，制得青蒿素。 工艺原理： 青蒿素在大孔吸附树脂的表面吸附和氢键吸附的作用下，吸附量大，易解析。 三、临床前研究 药理学 毒理学 药代动力学 药理学 1 （1）抗疟作用 实验证明：青蒿素对红细胞内期疟原虫无性体有较强杀灭作用。对抗氯喹和奎宁的疟原虫有良好的疗效。但对原发性和继发性红细胞外期及蚊体内的孢子增殖无影响。本品的抗疟作用与叶酸代谢无关，也不像氯喹等抗疟药那样干扰DNA的复制，其抗疟作用主要是破坏疟原虫滋养体的膜系结构，干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，使原虫体无法摄取宿主红细胞内的营养物质而发生肿胀、死亡，并不断排出体外。