李卫—临床研究设计中的统计学问题长春PPT.pptx

临床研究设计中的统计学问题 李卫国家心血管病中心医学研究统计中心阜外心血管病医院临床研究的基本原理1、病人抽样（样本）2、分组3、疗效测量总体5、将样本结论 推广到目标人群4、疗效评价 得出结论人群中推广应用：既有临床意义，又有统计学意义！设计时应考虑的主要统计学问题研究假设/研究设计类型（研究目的得到）主要疗效/安全性评价指标对照组基线的均衡可比性（随机、盲法）试验例数（样本量）检验效能（把握度）正确及保守的统计分析方法研究假设由研究目的决定试验设计类型优效性设计（superiority)非劣效性设计（non-inferiority)等效性设计（equivalence）优效性设计(Superiority）经典临床研究目的，证明新药物 / 医疗器械 / 治疗方法，优于阳性药物（安慰剂）/ 医疗器械 / 标准治疗方法优效性设计评价方法评价方法 P值 可信区间法：表示总体均数或率的变化范围（Confidence Interval, CI） 95%CIs: 出错的概率 ? 5% 例：有效率：80%（95%CI: 68% - 87%）优效性试验评价方法 —率差高优指标（有效率）组间疗效差（T-C）的95%CI的下限0低优指标（事件发生率）组间疗效差（T-C）的95%CI的上限0优效 Null Alternative HoH1 Inferior Superior 0 T-C（优效性试验评价方法—率比率比：瞬时风险比（HR）、比数比(OR) 一般为低优指标 试验组与对照组发生事件风险（T/C）的95%CI 的上限 1优效性试验评价方法（HR，低优指标）95%CI上限点估计0 1 ORT/C 优效成立优效不成立泮托拉唑静脉输注显著降低再出血发生率、补救治疗、输血单位、住院天数RRR: 65%ARR: 12%NNT: 8CHARM: 心血管死亡%HR 0.88 (95% CI: 0.79-0.97)RRR=12%, p=0.0123025安慰剂20必洛斯1510必洛斯使心血管死亡的风险降低12%50年01233.5有危险的例数必洛斯 3803 3563 3271 2215 761安慰剂 3796 3464 3170 2157 743优效设计难度巨大验证优效的难度较大安慰剂对照研究不符合伦理/不可行技术上没有新突破,与非常有效的药物对照，疗效差异很小非劣效试验(Non-Inferiority trial)T可以比C差一些，但不能差太多（临床可以忽略不计）阳性药物对照临床试验差别：非劣效界值（?，margin）验证：试验药物/器械疗效不劣于某种已知的有效药物/器械（同样有效）非劣效试验评价方法 高优指标两组疗效差/风险比的95%可信区间下限 -M 低优指标两组疗效差/风险比的95%可信区间上限 M非劣效 Null Alternative HoH1 Inferior Noninferior -δ 0 T-Cδ：临床认可的非劣效界值非劣效试验评价非劣效界值解释A非劣效性B非劣效性C非劣效性D不是非劣效性E非劣效性F不是非劣效性AB非劣效且比标准治疗好CDEF0 2双侧检验Alpha = 5%主要终点差异 vs. 对照组服用泮托拉唑不增加患者MI复发危险等效 Null Alternative Null HOH1HONon-Equivalent Equivalent Non-Equivalent ( ) -δ 0 δ T-C 研究目的和试验设计类型试验设计的类型不同样本量计算方法不同疗效/安全性评价方法不同主要疗效（安全性）评价指标能被直接观察、客观地测量 （例：死亡率、心梗复发率、手术成功率)应能回答研究问题、对产品应用有直接影响 (例：射频消融导管: 5分钟刺激成功率）尽量不选主观评价指标（生活质量）最大限度降低获得虚假结论的可能性 主要评价指标（主要终点）尽量设置唯一的主要评价指标其余指标一律归入次要疗效指标样本量仅基于主要指标！ 主要研究终点 与安慰剂相比,泮托拉唑输注治疗能更有效降低再出血事件发生 主要研究终点 —再出血事件发生率是否有对照品？一个好的临床试验应该设置对照组将可评价偏倚降到最低以便可以清楚、客观的评价器械的疗效是否有对照？例：研究某药物治疗铅中毒的驱铅效果 将铅中毒工人脱离现场后住院治疗的结果列出来分析，发现无论是“血铅”还是“尿铅”的