武田制药“艾可拓”的研究分析PPT.ppt

武田制药“艾可拓”的研究分析;主要内容 1.公司概况 2.专利背景 3.药理机制 4.合成思路 5.合成路线与评价 ;公司概况;专利背景; 由于上述品牌药失去专利保护，释放了上千亿美元的市场空间，给仿制药企业带来了极好的发展机遇。例如2012年8月已到期的专利药“艾可拓”，武田制药将释放巨额利润空间，仿制药企业同时也获得极好的机会，利用原研药的合成思路及其成药剂型进行改进，为新型的仿制药成药提供了良好的契机。; 盐酸吡格列酮打破了传统降糖药物单一降糖的不足，集降糖调脂于一身，有效改善并发症，延缓糖尿病进程。它是通过增强机体对胰岛素的敏感性控制血糖，保护胰岛，并可以减少或改善糖尿病并发症，是唯一被批准与胰岛素合用的噻唑烷二酮类抗糖尿病药物。;作用机制;过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR)是属于核激素受体（nuclear hormone receptor）超家族。两栖类、啮齿类及人类PPAR均存在三种亚型，即PPARα、PPARβ和PPARγ，如图所示。;具体作用机制如下：; 从美国食品药品管理局（FDA）获悉，服用糖尿病药物吡格列酮（商品名艾可拓，日本武田株式会社生产）一年以上，得膀胱癌的风险明显增加。目前该款药物在法国已停用。FDA称，经过五年的试验，数据显示，大剂量、长期服用吡格列酮药物的患者患膀胱癌的可能性明显增加。因此，FDA要求，此项风险信息将被添加到该款药物标签中的警告和注意事项中。FDA同时提到，法国药品监督管理部门健康产品卫生安全局（AFSSAPS）已经暂停吡格列酮在法销售。;合成思路;(A+B)+C反合成分析;合成路线一; 2-羟乙基-5-乙基吡啶与对氟硝基苯在钠氢存在下在DMF或THF中缩合得2-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-5-乙基吡啶，硝基化合物经钯碳催化加氢、雷尼镍，或铁粉还原得4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯胺，胺在氢溴酸水溶液中经偶氮化，在氧化亚铜催化下，与丙烯酸甲酯发生米尔文芳基化(Meerwein arylation)反应得3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]-2-溴丙酸甲酯，溴丙酸甲酯化合物与硫脲反应得5-[4-[2-(5-乙基-2-吡???基)乙氧基]苄基-2-亚胺基]-噻唑烷二酮，亚胺基化合物在盐酸、硫酸、氢溴酸等矿酸存在下水解脱亚胺基得盐酸吡格列酮.;合成路线一评价;MEERWEIN ARYLATION;合成路线二;(A+B)与C经过克脑文格缩合反应得5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮，其经钯炭催化加氢得吡格列酮，吡格列酮再与HCI成盐制得盐酸吡格列酮。 ;KNOEVENAGEL CONDENSATION; 合成路线2给出了中间体4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯甲醛一步合成的方法，此工艺路线较短，收率较高，工业化生产设备少，但对氟苯甲醛较贵，但总体来收率高，生产成本适中，但关键中间体已经被EP0816340申请专利保护，若运用该中间体进行工业化生产侵犯了专利，故而该路线没有工业化生产意义。 ;A+(B+C)的合成思路;A+(B+C)反合成分析;合成路线三; 2-羟乙基-5-乙基吡啶与对甲苯磺酰氯(TsCl)在二氯甲烷溶剂中三乙胺的作用下进行磺酸化反应得2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基对甲苯磺酸酯；将5-[(4-羟苯基)甲基]-2，4-噻唑烷二酮与磺酸酯产物在KOH/EtOH中反应得到吡格列酮，最后与HCl作用得到盐酸吡格列酮; 此合成路线避免了Meerwein arylation，且原料便宜易得，采用了汇聚式合成工艺，将中间体2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基对甲苯磺酸酯与中间体5-[(4-羟基苯基)甲基]-2，4-噻唑烷二酮对接，节省了高价的原料消耗，降低了生产成本，其总反应步骤较少，终产物收率较高，对环境较为友好，比较适合工业化生产。;