物质代谢的主要基地——肝PPT.ppt

～ 20 ～;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;肝细胞中存在醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH) 和醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH) 。; 大量饮酒后，乙醇除经ADH氧化外，还可诱导微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）。MEOS是乙醇-P450单加氧酶，催化产物是乙醛。 乙醇经MEOS催化不能氧化产生ATP，反而增加对氧和NADPH的消耗，造成肝细胞能量代谢障碍，引起肝细胞损伤。; ALDH基因型有正常纯合子、无活性型纯合子和杂合子三种，在东方人群中的比例是45︰10︰45。 无活性型纯合子完全缺乏ALDH活性，杂合子型部分缺乏ALDH活性，该人群饮酒后可造成乙醛蓄积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等。乙醛是有毒物质，可引起肝脏损伤。;（2）还原反应;（3）水解反应;;（4）结合反应;1）葡糖醛酸结合反应 ;; 催化酶是硫酸基转移酶（sulfotransferase），3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸（PAPS）作为硫酸的供体。 将硫酸基结合到醇、酚、芳香胺类及固醇类等物质上，生成硫酸酯化合物。 ;;3）乙酰化反应 ;;4）甲基化反应 ;;5）谷胱甘肽结合反应 ;; 在肝细胞线粒体酰基转移酶催化下，甘氨酸可与含羧基的化合物结合。首先羧基被激活成酰基辅酶A，酰基再与甘氨酸的氨基发生结合反应。;; 肝脏的生物转化作用受年龄、性别、遗传、疾病、诱导物、抑制物等因素的影响。; 新生儿特别是早产儿肝中生物转化酶系发育不完善，生物转化能力较差，容易发生药物及毒素中毒。 老年人肝脏生物转化能力仍属正常，但肝脏血流量和肾廓清速率下降，用药后药物在体内半衰期延长。 ; 某些非营养物质的生物转化存在较明显的性别差异。 氨基比林在男性体内半衰期为13.4小时，在女性体内半衰期为10.3小时。 女性体内醇脱氢酶活性高于男性。; 遗传因素可影响生物转化酶的活性，从而影响肝脏的生物转化作用。肝脏中许多转化酶类在人群中存在着酶活性的多态性，如醛脱氢酶、葡糖醛酸基转移酶等。 ; 肝脏疾病可导致肝脏生物转化功能降低，造成对药物、毒物及代谢物的转化速度下降，可引起药物治疗剂量与毒性剂量之间的差距缩小。对肝病病人用药应特别谨慎。; 一些药物或毒物可诱导生物转化相关酶的合成，加速其自身转化代谢，并可影响其他物质的生物转化。 苯巴比妥能诱导肝微粒体单加氧酶系和肝脏葡糖醛酸基转移酶的合成。; 许多物质的生物转化反应常受同一酶系催化，同时服用多种药物可发生药物间生物转化的竞争抑制作用。 保泰松可抑制双香豆素在体内的代谢转化，增强双香豆素的抗凝作用。;;20.3.1 胆汁 ;20.3.2 胆汁酸的种类 ; 胆汁酸按其结构可分为: 游离胆汁酸(free bile acid) 结合胆汁酸(conjugated bile acid);胆汁酸的种类 ;;;;初级胆汁酸生成;胆固醇(27C);次级胆汁酸生成;胆汁酸生成调节：;20.3.4 胆汁酸的肠肝循环 ;;胆汁酸肠肝循环的意义： ;20.3.5 胆汁酸的生理功能 ;;20.4 胆色素代谢与黄疸; 胆色素（bile pigment）是体内铁卟啉化合物分解代谢的主要产物，包括胆绿素（biliverdin）、胆红素（bilirubin）、胆素原（bilinogens）和胆素（bilin）。这些化合物除胆素原无色外，其余均有一定颜色，统称胆色素。 ;20.4.1 胆红素的生成 ;衰老红细胞被肝、脾、骨髓的单核吞噬系统细胞吞噬，血红蛋白分解为珠蛋白和血红素，血红素在血红素加氧酶（heme oxygenase, HO）催化下生成胆绿素。 胆绿素在胆绿素还原酶（biliverdin reductase）的作用下，还原生成胆红素。;;胆红素由4个吡咯环连接组成，分子中的亲水基团羟基或酮基、亚氨基及丙酸基等在分子内形成6个氢键，使胆红素分子卷曲成稳定构象，亲水基团隐藏于内部，疏水基团暴露在表面，成为难溶于水的脂溶性物质。;;20.4.2 胆红素在血液中的转运 ;每分子清蛋白可结合两分子胆红素。正常情况下，血浆中清蛋白结合胆红素的潜力巨大。 当清蛋白含量降低，结合部位被其他物质占据（如磺胺药、水杨酸、脂酸等），或胆红素浓度过高时，胆红素可与脑部基底核结合，引起胆红素脑病或核黄疸。;在血液中与清蛋白结合运输的胆红素，因尚未在肝中结合转化而称为未结合胆红素。 未结合胆红素因亲水基团在分子内形成氢键使分子卷曲，须加入乙醇或尿素破坏分子内氢键，才能与重氮试剂产生紫红色反应，故