组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药（PPT_X页）.ppt

第11章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药 组胺存在于外周组织，也存在于外周神经和中枢神经，本章主要讨论作用于外周组织和外周神经系统。 体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。 组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。 组胺受体有H1、H2、H3和H4等亚型，它们生理作用各不相同。 抗组胺药通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。 H1受体过敏发生机制 H2受体胃酸分泌 H2受体兴奋时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏，抑制子宫收缩。 在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。 组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸（环化腺核苷一磷酸， cAMP）浓度升高或直接增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又称质子泵），将H+ 泵出细胞外，分泌胃酸。 胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图 H3受体 H3受体既可抑制组胺的释放和合成，也可调控其他神经递质的释放，因此组胺H3受体有着重要的生理功能，对心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等都有调节作用。 激动剂类：有着潜在止喘、治疗心肌缺血、止泻或减少胃酸分泌作用的药物。 拮抗剂类：治疗癫痫等中枢神经系统疾病。 H4受体 H4受体与调节免疫功能有关 作用于H4 受体的小分子化合物目前仅开始研究，距离开发出治疗药物尚较远。 第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物 哌罗克生 Piperoxan 组胺H1受体拮抗剂可以分为： 一、经典的H1受体拮抗剂 二、非镇静H1受体拮抗剂 一、经典的H1受体拮抗剂 乙二胺类 Ethylenediamines 氨烷基醚类 Aminoalkyl ether analogs 丙胺类 Monoaminopropyl analogs 三环类 Tricyclines 1、乙二胺类（Ethylenediamines） 芬苯扎胺Phenbenzamine 西替利嗪 Cetirizine 2、氨烷基醚类 盐酸苯海拉明 茶苯海明 卡比沙明Carbinoxamine 氯马斯汀 Clemastine 3、丙胺类（Monoaminopropyl analogs） 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate 马来酸氯苯那敏的药理作用 扑尔敏的合成 扑尔敏的合成 C-烃化反应 烃化试剂用的是BrCH2CHO的缩醛形式，即溴代乙醛缩二乙醇，这是为了防止BrCH2CHO在强碱NaNH2条件下发生自身羟醛缩合反应。 曲普利啶Triprolidine 阿伐斯汀（Acrivastine） 异丙嗪Promethazine 氯雷他啶的代谢 二、非镇静H1受体拮抗剂（Nonsedative H1-Receptor Antagonists） 80年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。具有H1受体选择性高、无镇静作用等特点。 设计思想：限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性。 特非那定Terfenadine 特非那定的副作用 近年来发现其与某些抗生素及抗真菌药合用时可致严重的心脏病，美国FDA建议撤回对本品的制剂批准，并提议修改本品的说明书。 非索那定Fexofenadine 依巴斯汀Ebastine 阿司咪唑Astemizole 阿司咪唑的代谢 三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系 NR1R2一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。 X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子，或连接氧原子的sp3碳原子。 连接段碳链n = 2~3，通常n = 2。叔胺与芳环中心的距离一般为0.5~0.6 nm。 第二节 过敏介质与抗过敏药（Allergic Mediators and Antiallergic Agents） H1受体过敏发生机制 扎鲁司特Zafirlukast 齐留通Zileuton 三、钙通道阻断剂（Calcium channel Blockers） 肥大细胞内Ca2+ 增加可导致过敏介质释放，Ca2+ 进入胞浆也可导致支气管平滑肌收缩。 因此钙通道阻断剂可抑制Ca2+ 内流，作为潜在的治疗过敏性疾病药物。 抑制过敏反应的药物 总体来说抑制过敏反应的药物有： H1受体拮抗剂 抗过敏介质药物 还有：糖皮质激素抗炎症、抑制免疫和抗休克；β2-受体激动剂和/或M受体阻断剂松驰平滑肌及抑制过敏介质释放。 第三节 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物（Histamine H2-Receptor Antagonists and Antiulcer