第十四章药物制剂的的设计.ppt

 第十四章 药物制剂的设计 第一节 概述 药物制剂的设计目的： 根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。 选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。 内容 药物理化性质、药理学、药动学了解； 根据药物性质和临床治疗需要，确定给药途径和合适的剂型； 根据剂型特点，选择合适的辅料，并对处方和工艺进行优化。 第二节 制剂设计的基础 一、给药途径和剂型的确定 （一）根据临床防病治病需要，采用不同的给药途径和相应剂型和制剂。 （二）全面把握药物的理化性质，找出该药在制剂研发中的重点解决的难点，有目的地选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺。特别是对一些难溶性药物和稳定性较差的药物。 二、制剂设计的基本原则 1、安全性（safety） 2、有效性（effectiveness） 3、可控性（controllability） 4、稳定性（stability） 5、顺应性（compliance） 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺 三、制剂的剂型与药物吸收 药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。制剂的剂型影响药物的吸收。 （一）固体制剂与药物吸收 固体制剂体内过程：崩解—分散—溶出—生物膜吸收，可采用不同的制剂技术促进药物的崩解、溶出。 （二）液体制剂与吸收 液体制剂不存在崩解、分散（溶出）过程，吸收较优快。 如静脉注射，肌内注射，口服等液体制剂。 混悬剂与乳剂虽存在药物的溶出过程，但降低其粒径可促进吸收。 改变液体制剂粘度，可改变药物的吸收。 （三）皮肤、粘膜给药与吸收 一般选用油/水分配系数大即脂溶性大的和分子量小药物便于药物的跨（细胞）膜转运和扩散，同时可考虑加入吸收促进剂或采用离子导入的方法来促进药物的吸收。 四、制剂的评价与生物利用度 1、毒理学评价：新制剂应进行毒理学研究，包括急、慢毒性，致畸、致突变等实验。 2、药效学评价：即药理学评价，一般要求在动物体内进行。 3、药物动力学与生物利用度：是药物制剂评价的重要方面。包括生物等效性实验和药动学参数的取得，以指导临床用药。 第三节 药物制剂处方设计前工作 药物从合成到上市的过程： ①药理活性筛选； ②初步毒理学及分析方法研究； ③处方前工作； ④临床研究； ⑤处方与制备工艺研究； ⑥申报工作。 处方前工作主要任务： ①获取新药的相关理化常数； ②测定药物动力学参数； ③测定与处方有关的物理性质； ④测定新药与普通辅料间的相互作用； 这些工作可作为研究人员在处方设计和生产开发中选择最佳剂型、工艺和质量控制的依据，从而达到药物制剂的安全性、有效性、稳定性和可控性。 第四节 药物制剂处方的优化设计 优化技术对处方和工艺因素提供深入的了解，并确定其最佳范围。 一般，先通过适当的预实验方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。 其目的是使最终产品各方面如制剂物理化学稳定性、生物利用度、成本等都符合最佳设计要求。 描述制剂特性的参数常常有一个或几个: 如片剂硬度、崩解度、溶出度等，当某一因素改变时，往往制剂某一种特性趋向于改善而另一制性变差，如增加压片的压力，可使片剂脆碎度得到改善，但片剂崩解时间延长；或片剂硬度提高但药物的溶出速度减慢。 遇到这种对制剂特性变化具有相反作用的因素或因素之间有相互作用的情况时，采用一般试验方法则行不通，需要优化技术。 优化法：常用正交设计和均匀设计方法等。 正交设计：是一种用正交表安排多因素多水平的试验，并用普通的统计分析方法分析实验结果，推断各因素的最佳水平（最优方案）的科学方法。在处方筛选方面应用广泛。 第五节 新药制剂的研究与申报 药物研制和临床研究，申请药物临床研究、药品生产或者进口，以及进行相关的药品注册检验、监督管理必须遵循《药品注册管理办法》，此工作由国家药品食品监督管理局主管。 药品注册是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。 新药的分类、及申请新药需上报的项目可参阅《药品注册管理办法》。 申报新制剂的主要内容： 1、处方、制备工艺、辅料等 同一原料制成不同剂型，其作用开始时间、强度、持续时间均有显著差异；同一剂型，当辅料成分、工艺方法改变时也会影响到作用强度与稳定性。 2、稳定性试验 原料药物制成制剂后，稳定性常不如原料好。 3、溶出度或释放度试验 溶出度和溶出速度是药物释放快慢和持续时间的指标，影响药物的吸收及药效的发挥。 4、生物利用度 生物利用度是指药物吸收进入大循环的速度