录像 细胞衰老与死亡2.ppt

第一节 细胞衰老 一、衰老及细胞衰老的概念 衰老（aging）是指生物体在其生命的后期阶段所进行的全身性的、多方面的、十分复杂的、循序渐进的退化过程。 细胞衰老（cellular aging，）是细胞内部结构的衰变，在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，内环境稳定性下降，结构中心组分退行性变化，细胞的生理功能衰退或丧失，细胞趋向死亡的不可逆的现象。  Hayflick界限，动物细胞在体外传代次数与细胞是有一定寿命的，其增殖能力也是有一定的界限的，这就是著名的Hayflick界限。 细胞传代次数与物种的寿命有关传代次数与机体年龄成反比 五、细胞衰老的机理 迄今为止曾提出过的衰老假说和理论竟多达300种以上,多是从不同角度和深度反映了衰老这一复杂过程的某一侧面或层次。 概括起来主要有差错学派（Error theories）和遗传学派（Genetic theories）两大类， 前者强调衰老是由于细胞中的各种错误积累引起的，后者强调衰老是遗传决定的自然演进过程。其实，现在看来两者是相互统一的。 正常细胞和衰老细胞用细胞衰老β-半乳糖苷酶染色照片 差错学派： 差错学派认为细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累而导致的。根据对导致“差错”的主要因子和主导因素的认识不同，可分为不同的学说，这些学说各有实验证据。 代谢废物积累学说? 细胞代谢产物积累至一定量后会危害细胞，引起衰老。哺乳动物脂褐质的沉积是一个典型的例子。脂褐质是一些长寿命的蛋白质与DNA及脂质共价缩合形成的巨交联物，由于脂褐质结构致密，不能被彻底水解，又不能排出细胞，结果在细胞内沉积增多，阻碍细胞的物质交流和信号传递，最后导致细胞衰老。研究还发现老年性痴呆（AD）脑内的脂褐质、脑血管沉积物中均有β-淀粉样蛋白（β-AP），因此β-AP可作为AD的鉴定指标。 大分子交联学说? 过量的大分子交联是衰老的一个主要因素，如DNA交联和胶原交联均可损害细胞功能，引起衰老。在临床上，胶原交联与动脉硬化、微血管病变有密切关系。 自由基学说? 自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团，普遍存在于生物系统。其种类多、数量大，是活性极高的过渡态中间产物。正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系统，前者如超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT），谷胱甘肽过氧化物酶；非酶系统有 维生素E，醌类物质等电子受体。 自由基的化学性质活泼，可攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂质等大分子物质，造成损伤，结果导致DNA断裂、交联、碱基羟基化，蛋白质变性而失活，膜脂中不饱和脂肪酸氧化，细胞膜流动性降低。大量实验证明，SOD和CAT的活性升高能延缓机体的衰老。Sohal将SOD和CAT基因导入果蝇，使转基因果蝇比野生型的这两种酶基因多一个拷贝，转基因果蝇中酶活性显著升高，而平均年龄和最高寿限有所延长。 体细胞突变学说 认为诱发和自发突变积累均可使基因部分或全部功能丧失，导致功能性蛋白的合成减少，细胞衰老或死亡。例如，辐射可以导致年轻的哺乳动物出现衰老的症状，和个体正常衰老非常相似。 DNA损伤修复学说? 外源的理化因子、内源的自由基均可引起DNA损伤。正常机体内存在DNA的修复机制，通常可使损伤的DNA得到修复。但是随着年龄的增加，这种修复能力逐渐下降，结果导致DNA错误累积，最终细胞衰老死亡。另外，DNA的修复并不均一，转录活跃基因被优先修复，而在同一基因中 转录区被优先修复，彻底的修复仅发生在细胞分裂的DNA复制时期，这也是干细胞能“永葆青春”的原因 遗传论学派： 遗传论学派认为衰老是遗传决定的自然演变过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命，而细胞寿命又决定种属寿命的差异，外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。 细胞有限分裂学说 许多实验证明，正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外培养，其分裂次数总存在一个“极限值”，亦称最大 分裂次数，如人胚成纤维细胞在体外培养时只能增殖60～70代。现在普遍认为细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。有研究表明，体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。DNA复制一次端粒就缩短50-100bp，当缩短到一定程度至极限值时，细胞停止复制，而走向衰亡。资料表明人的成纤维细胞端粒每年缩短14～18 bp，可见染色体的端粒有细胞分裂计数器的功能，能记忆细胞分裂的次数。 端粒酶维持着端粒的长度，它在胚胎干细胞中高度表达，使得胚胎干细胞不断进行分裂却不会遭受染色体损伤。绝大多数成体细胞缺乏端粒酶，导致功能DNA的逐渐丧失。这被认为是决定细胞寿命的一个重要因素。然而，在许多肿瘤中，端粒酶被重新激活，使得反常细胞无止境地进