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2012年初中七年级下册生物人教版精选课件462《神经系统的组成》
* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺 异丙碘铵 合成M受体拮抗剂的构效关系 4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离,以n=2为最好,碳链长度一般在2~4个碳原子之间,再延长碳链则活性降低或消失。 溴丙胺太林 Propantheline Bromide N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)ethyl]-2- propanaminium bromide Propantheline中枢副作用小,外周抗M胆碱作用与Atropine类似,及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性,主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。 Synthesis of Propantheline Bromide M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1,M4,胃及十二指肠溃疡,慢性阻塞性支气管炎 M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛 Himbacine M2 ,窦性心动过缓,心传导阻滞 M受体亚型选择性拮抗剂 索非那新 Solifenacin 达非那新 Darifenacin M3 ,尿频、尿失禁 第四节 N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists N受体的结构及功能 神经节阻断剂,在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体,阻断神经冲动在神经节中的传递,主要呈现降低血压的作用,现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂,与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合,阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递,导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。 N受体的结构 配体门控受体家族,本身既是受体,又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型,骨骼肌为N2受体亚型。 由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同。 每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区(M1-M4),第二跨膜区M2在通道内壁表面。 N受体5个亚基及其跨膜结构 乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制 在每个?亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点,当乙酰胆碱与这两个位点结合后,离子通道发生变构,从关闭状态变为开放状态,产生Na+、Ca2+内流,K+外流,使细胞膜去极化,从而发挥相应功能。 神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents 去极化型(depolarizing)肌松药与N2受体结合并激动受体,使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化,阻断神经冲动的传递,导致骨骼肌松弛。 非去极化型(nondepolarizing)肌松药和乙酰胆碱竞争,与N2受体结合,因无内在活性,不能激活受体,但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用,使骨骼肌松弛,因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 nondepolarizing neuromuscular blocking agents 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride 化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类,为单季铵结构,另一氮原子为叔胺盐。 临床上第一个非去极化型肌松药,作用较强,但毒副作用大,已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。 氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride 有两个手性中心(a和b),有活性的右旋体a为S-构型,b为R-构型,a和b上的各一个氢原子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向,整个分子呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构,作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需的。 生物碱类N受体拮抗剂的优化 目的:保持或强化活性,降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔10~12个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理,加速药物代谢 Hofmann消除反应 生物碱类N受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体,在季铵氮原子的?位上引入吸电子
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