17北京医科大学刘新文基因组学和医学.ppt

刘新文 第一节 基因组学概念及研究范畴（The Concept and Research Categories of Genomics） 三、基因组学主要研究技术 第二节 结构基因组学（Structural Genomics） 一、人类基因组作图 第三代DNA标志：单核苷酸多态性(SNP) 转录组(transcriptome)：指一个细胞内的一套mRNA转录物，包含了在某一环境条件、某一生命阶段、某一生理或病理（功能）状态下，生命体的细胞或组织所表达的基因种类和水平。 比较基因组学涉及比较不同物种的整个基因组，以便深入理解每个基因组的功能和进化关系。 第四节 基因组学与医学(Genomics and Medicine) 一、“基因病” ( Gene Disease)的概念 1、SNPs筛选 三、基因检测(Gene Testing) 基因检测：适应分子医学发展需要产生的一种新型的个体基因异常检测手段，直接检测DNA。 四、药物靶标和药物设计 单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms， SNPs) 不同个体间在基因水平上的单核苷酸变异。平均每500～1000bp出现一个碱基差异,如果一个碱基位置发生的变异在1%以上的人群中存在，这个位点就被定义为SNP位点。位于编码区的SNP称为cSNP。2个无关个体间有300万SNPs. 2000年是基因组之年。2000年6月26日由美国总统克林顿与英国首相布莱尔联合宣布提前完成了人类基因组的工作框架图，这一天也因此成为人类历史上“值得载入史册的一天”。 人类基因组多样性计划 人类基因组多样性计划主要研究人类分子多态性和表型多样性的变化规律及不同群体和个体之间疾病易感性和抗性的差异原因。从分子水平探索生物起源、进化的规律性。 FRLP、微卫星、SNP等分子多态是人类基因组多样性的遗传基础并与人类进化有密切联系。线粒体DNA(mtDNA)在不同地区人群中具有一定的差异，人类的进化和亲缘关系与mtDNA密切相关，其研究结果支持人类起源于非洲祖先的结论。 对人类基因组计划的生物信息量必须借助生物信息学才能进行采集、管理、保存 、检索、处理、利用、服务、应用、开发。 三大数据库：EMBL(欧洲分子生物学实验室)、GenBank(美国国家生物情报中心，NCBI)、DDBJ(日本核酸数据库)。 大大提高了实验数据的处理速度并将改变传统实验科学的运作方式，使人类基因组计划和后基因组计划的进程大大加快。 第四节 比较基因组学（comparative genomics） 多基因疾病：主效基因＋微效基因＋环境 心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精神类疾病（老年性痴呆、精神分裂症）、自身免疫性疾病，是目前疾病基因研究的重点。 由于基因的变异，环境和生活习惯等因素的共同影响，使得每个人对不同的疾病的易感性不同。 1. 定位克隆及定位候选克隆 1.药物基因组学研究与个体化治疗 临床上对同种疾病使用同一种药物，不同个体对药物的敏感性和毒性反应有很大区别，这种区别主要由基因决定的,特别是药物靶点基因、药物代谢基因等的单核苷酸多态性，影响了药物作用的强弱和药物代谢的不同。 2.基于基因组的新型药物（Genome-based drug） 利用反向生物学原理及人类基因序列数据，经生物信息学分析、高通量基因表达、高通量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物。 五.基因治疗 将人类基因导入人体，纠正缺陷基因或辅助机体抵抗疾病。具有良好开发前景，但近期离产业化尚有距离。 “定位克隆”和“定位候选克隆“发现亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病致病基因 通过定位克隆技术寻找疾病基因的过程 定位候选克隆 三、基因检测(Gene Testing) 基因检测：适应分子医学发展需要产生的一种新型的个体基因异常检测手段，直接检测DNA。 1、法医鉴定 2、遗传病早期检测：携带者；风险预测 3、感染疾病检测 4、肿瘤的诊断和预测 5、产前诊断和新生儿筛查 细胞核 DNA 转录 翻译 mRNA 蛋白质 血清学诊断 基 因 诊 断 生化学诊断 临床学诊断 临 床 表 现 在遗传性疾病和产前诊断中的应用 ? 血红蛋白病 ? 杜氏肌营养不良症 ? 苯丙酮尿症 ? 脆性X综合症 Sequence variation and disease Substitution of a C by a T in this gene sequence (the SH2D1A gene on the X chromosome) causes uncontrolled proliferation of immune B and T cells in response