白血病的靶向及抗体治疗进展精品课件.ppt

白血病的靶向及抗体治疗进展;一.AML的遗传学特点和靶向治疗;染色体易位和点突变： 各种信号通路→造血干细胞增殖和生存 造血转录因子→造血细胞分化异常 新的治疗途径： 打断增殖和/或存活的信号通路 开发制剂纠正造血细胞分化障碍;多步骤的发病机制;根据突变图谱分析：人类急性白血病相关等位基因可分为两组互补的基因群： 一组赋予造血祖细胞增殖和/或生存优势 一组削弱造血祖细胞的分化能力，造成分化障碍， 从而赋予处于某一特定分化阶段的造血细胞自我更新的能力;AML突变基因第一组互补的基因组能造成信号转导通路异常激活。 RAS家族成员突变后激活 受体酪氨酸激酶KIT和FLT3基因突变后激活 NF-1功能缺失 造血磷酸化酶SHP-2突变后功能获得 50%的AML患者可发生上述突变，但对某一患者只会有一种发生，说明这些突变可被视作一组互补的基因组，其中任一突变都足以赋予白血病细胞增殖和生存优势。;编码RAS家族小G-蛋白的基因发生突变后，可导致类似受体酪氨酸激酶突变的效果。 大约10%~20%的白血病患者N-RAS产生突变并内在性激活；K-RAS突变患者占5~15%，而H-RAS鲜有突变发生。 包含RAS变异的白血病标本不存在酪氨酸激酶融合或激活突变。这证实AML中RAS和酪氨酸激酶分子同属于一个互补基团。;;C-KIT在60%-80%患者中有表达，在肥大细胞白血病和一些髓性白血病中被某些点突变所激活。 JAK2可被V617F点突变激活，存在于绝大多数真红和相当一部分原发性血小板增多或特发性骨纤患者，均可能演变为AML。 5%MDS中也有V617F的JAK2突变。;;;;;;;CBFC是一个由RUNX1 (即AML1)和CBFβ两个亚单位构成的异二聚体。无论是RUNX1或CBFβ的纯合子都会导致其功能的完全丧失，最终引起基因工程小鼠体内定向造血功能的完全缺如。这说明CBFC的这两个组成成分对于造血系统的分化缺一不可。 ;获得性基因重排或基因突变会导致CBFC的功能缺失，从而影响造血系统的分化。 利用不同细胞系而获得的实验证据都提示那些与白血病相关的融合蛋白都表现为对CBFC的显性负作用。通过异常地募集包括组蛋白去乙酰化酶在内的共抑制复合物来抑制CBFC的靶基因的??性，而非激活之。;;基因突变和基因重排使CBFC的功能受累，这在AML的发病机制中发挥着重要的作用，但却不能直接导致AML的发生。 实验动物中，成熟的造血祖细胞中RUNX1-MTG8的表达无法诱导AML发生，只有在使用化学诱变剂(如乙基-亚硝基脲，ENU)或者是感染有复制能力的逆转录病毒，插入基因组不同位点而引起二次突变，才会导致AML发生;APL伴有的染色体易位，通常总累及17号染色体上的维甲酸受体α(RARα)及其5个不同伙伴基因中的一个。每一种APL的特征都是分化受阻，造血细胞的发育停滞在早幼粒细胞阶段。;PML-RARα对RAR表现为显性负作用，它通过募集共抑制复合物来抑制维甲酸靶基因的表达，而非刺激其表达。 ;ATRA治疗APL的疗效与ATRA结合到融合蛋白的能力有关，在此过程中共抑制复合物被解离，最终会导致融合蛋白的降解。 这之后，早幼粒细胞可以进行正常的造血分化程序，直到最后细胞凋亡。;从ATRA通过解离共抑制复合物，进而逆转PML-RARα的转录抑制作用的这一过程中，可以提示：共抑制复合物中的重要成分─组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，除了对APL有治疗作用外，还可对其他以异常募集细胞核共抑制复合物为特征的白血病起治疗作用，其中包括如伴有RUNX1-MTG8和CBFβ-MYH11的白血病。;小鼠动物模型的研究提示，二次突变是APL的发病机制中不可缺少的，其他一些来自APL患者基因型的分析结果也支持APL的发病需要不只一种突变。 至少30%的APL患者包含除了t(15:17)引起的PML-RARα融合基因以外，还有FLT3-ITD突变的激活，从而提示至少在部分APL患者中，这两种突变都是APL发病所需的。;;在AML伴有染色体易位的患者中，所涉及并已明确的其他转录因子和转录共激活物包括转录因子HOX家族(它被发现在十几种染色体易位中受到累及)、MLL基因(有四十几种不同的染色体易位累及到它)，CBP、P300、MOX和TIF2等基因。;已设计出一种模拟AML发病的动物模型，拥有至少两种互补的基因组中的突变基因。 当单独表达赋予增殖和/或生存优势的突变基因时，表现为伴有白细胞增多和分化正常的MPD。;;表达PML-RARα融合蛋白的骨髓细胞用FLT3-ITD转导后，经过缩短的潜伏期后发病，疾病的外显率为100%。用该动物模型进行研究发现小分