COX2理论和FDA第一个批准COX2抑制剂.pptVIP

COX-2理论和FDA第一个批准的COX-2抑制剂---西乐葆  § COX-2理论的诞生 1971年John Vane报道了他的著名的研究结论：Aspirin-like drugs的作用机制是抑制前列腺素的合成，NSAIDs的治疗作用及其主要副作用都是阻碍PGs形成的结果 。因为他这个伟大的发现，他获得了1982年的诺贝尔医学奖。 1990年Masferrer等在试验中发现，给小鼠以细菌内毒素刺激，COX蛋白合成增加，而给于地塞米松，COX蛋白水平下调或不下调。他们推测，COX可能存在同工酶，一种在病理情况下调节PGs，而另一种同工酶在生理情况下调节PGs的产生。1991年Haerschman 和Simmono 终于克隆出环氧酶的同工酶COX2。1997年Crofford 将克隆的COX1与COX2基因的表达情况进行了进一步的比较，使人们对COX同功酶有了进一步的认识。 COX-2酶晶体结构 美丽的蝴蝶型蛋白 COX-1和COX-2的特征比较 COX-1 COX-2 其他名称 环加氧酶 TIS-10 mRNA 2.7kb 4.8kb 蛋白 602氨基酸残基 604氨基酸残基 分子量 69 054kD 69 093kD COX-2 诱导型COX 炎症因子介导下表达（生长因子、细胞因子、内毒素、癌基因） 人COX-2基因约长8.3kb，定位于第1号染色体1q25.2-25.3 选择性抑制COX-2意义 COX-2抑制剂 选择性抑制剂 特异性抑制剂 Meloxicm(美洛昔康） Celecoxib(塞来昔布，98FDA） Nimesulide(尼美舒利）Rofecoxib（罗非昔布）99FDA Valdecoxib(伐地考昔） Parecoxib etoricoxib 资料表明 临床应用COX-2抑制剂，有消化不良者为0.8%，安慰剂为0.6%，腹痛为0,7%，安慰剂为0.6%，腹泻为0.4%，安慰剂为0.3%。 临床应用表明 特异性COX-2抑制剂在疼痛缓解、抗炎效应与非选择性抑制剂相似，但剂量可减少一半 并发症仅为非选择性抑制剂的50% COX-2理论 COX-2抑制剂与NSAID 花生四烯酸 COX-1 (基础性) COX-2 (诱导性) 胃 肠 道 肾 血小板 发炎部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞 NSAID 非甾体抗炎药 前列腺素 前列腺素 COX-2抑制剂 * 科学研究证明，环氧化酶存在二种异构体，即基础性的COX-1和诱导性的COX-2。COX-1产生的前列腺素主要作用于胃肠道，肾及血小板起到保护作用，COX-2产生的前列腺素主要在炎症部位引起炎症和疼痛。可见，COX-2才是抗炎镇痛的目标。传统NSAID不加区分地同时阻断COX-1和COX-2，因而在起到治疗作用的同时必然地会引起各种副作用。COX-2特异性抑制剂在治疗剂量下只抑制COX-2 而完全不抑制COX-1，故在抗炎镇痛的同时不会引起NSAID常见的副作用。 * 科学研究证明，环氧化酶存在二种异构体，即基础性的COX-1和诱导性的COX-2。COX-1产生的前列腺素主要作用于胃肠道，肾及血小板起到保护作用，COX-2产生的前列腺素主要在炎症部位引起炎症和疼痛。可见，COX-2才是抗炎镇痛的目标。传统NSAID不加区分地同时阻断COX-1和COX-2，因而在起到治疗作用的同时必然地会引起各种副作用。COX-2特异性抑制剂在治疗剂量下只抑制COX-2 而完全不抑制COX-1，故在抗炎镇痛的同时不会引起NSAID常见的副作用。