全身用药毒性评价.ppt

全身用药的毒性评价  杨 斌 2012.05.05 〖 新药评价的核心 〗   ↑ ↑ ↑  ---------------------------------------------------------- 致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等  了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全 全身用药毒性 概念：指药物经过不同给药途径吸收入血后 所引起全身各组织和器官的毒性反应 意义：是药物非临床安全评价的最基本内容 内容：包括急性毒性评价、长期毒性评价和 其他 第一节 急性毒性评价 急性毒性试验（acute toxicity test）又称单次给药毒性试验 ,是研究动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间（14天）内试验动物所产生的毒性反应(死亡或明显毒性)。 目的和意义 获取新药毒性反应信息：通过观察急性中毒症状，对阐明药物的毒性作用（大小和性质）和了解其毒性靶器官具有重要意义。 为长期毒性和特殊毒性试验的剂量设置提供依据：所获得的信息对长期毒性试验的剂量设置和某些药物Ⅰ期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，也能提供一些与人类药物过量急性中毒相关的信息。 二、基本内容 应遵循“具体问题具体分析”的原则 动物 1.动物合格（要求？） 2. 至少两种哺乳动物，啮齿和非啮齿类动物各一种 3.受试药物为儿童拟用药必要时应采用幼年动物 4.雌雄各半，受试药物为拟单一性别药物则需要选 用单一性别动物 5.动物初始体重不应偏差平均体重超20% 受试物 1.制备工艺稳定，符合临床试验用质量标准规定 2.注明受试物名称、来源、批号、含量（规格）、保存条件及配置方法，并附自检报告 3.所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。 剂量 通常选择4个以上的剂量，希望其中至少3个剂量组落在10%-90%的死亡范围之内。 1.通过文献检索，为已知化学类别的药物确定预期毒性中值 2.对于全新结构的药物或中草药复方，可先通过小批量动物的摸索，找出0%及100%估计致死量。 （二）给药剂量水平、途径、容量 4-5个剂量组，同时设空白和（或）溶媒（辅料）对照组 剂距以0.65-0.85为宜 小鼠每组10只（雌雄各半），大鼠不应少6-8只 限量 口服急性毒性是5g/kg,注射是2g/kg （二）给药剂量水平、途径、容量 途径 给药途径至少包括临床拟用途径和一种能使原型药物较完全进入循环系统的途径 口服给药前，为减少吸收差异和大容量给药造成胃急性扩张，小鼠和大鼠至少应停食4 -6h，一般要求一夜停食(不停水，12) h，投药后再停食3-4h。 （二）给药剂量水平、途径、容量 容量 各给药途径的容量一般为小鼠0.4—0.5ml／20g(体重)，大鼠lml／l00g(体重)。小鼠口服最大容量不超过0.8ml／20g(体重)，其他途径不超过0.