分子肿瘤学增强子结合蛋白CEBPα 与细胞增生分化和肿瘤 .ppt

增强子结合蛋白C/EBPα 与细胞的增生、分化和肿瘤 目前，虽然对影响肿瘤细胞生长和凋亡的异常通路已有较多了解，但对肿瘤转化的另一个关键步骤---分化抑制，还所知甚少。 C/EBP转录因子家族 C/EBPs(CCAAT enhancer binding proteins，增强子结合蛋白C)家族是一个亮氨酸拉链转录因子家族，由六个成员 (C/EBPα, C/EBPβ, C/EBPγ, C/EBPδ, C/EBPε, and C/EBPζ)组成。 在结构上由 N端的调控区及反式激活区和C端的碱性区(basic region,与DNA结合)及亮氨酸拉链区(L-zip, 调节二聚体化)构成。 C/EBPα的结构和功能 C/EBPα 基因定位于 19q13.1, 无内含子， 由两个亚基组成(Fig 1C). 蛋白由 N端的调控区及反式激活区和C端的碱性区(basic region,与DNA结合)及亮氨酸拉链区(L-zip, 调节二聚体化)构成。 C/EBP mRNA 由cap 序列、 5 untranslated region (UTR), the C/EBP coding sequence derived from a single exon、 3 UTR、 poly A sequence 组成 研究显示C/EBPα调节造血和非造血组织的增生和分化的平衡。 C/EBPα是一个重要的能量代谢调节蛋白，它直接激活许多重要的代谢相关基因的转录。缺乏 C/EBPα的小鼠在出生后8小时死亡。 C/EBPa在肝脏、脂肪、肺和造血组织高表达，控制分化相关基因的表达和抑制细胞增殖，影响这些组织的正常发育和功能。 例如，C/EBPα直接激活谱系特异性基因转录 (如血清白蛋白, G-CSF受体等). 转录因子PU.1是触发骨髓祖细胞发育的一个关键基因开关。C/EBPα的转录因子是另外的一个发育开关。 2001年,Pabst等首次报道了C/EBPα基因即在AML中的突变 由于某些肿瘤的C/EBPα 水平减低，提示其可能是一种肿瘤抑制因子。 通过对小鼠C/EBPα的灭活，证明其在肝、脂肪、肺和造血组织的发育和功能中具有重要作用。 C/EBPa在这些分化组织中高表达。它控制分化依赖基因的表达和抑制细胞的增殖。了解C/EBPa蛋白的精确分子功能，以其在致白血病突变中受到的影响，将有助于理解AML 细胞的功能异常。 通过 C/EBP-/-knockout Mice 了解 C/EBPα在组织发育和分化中的作用 Liver Blood Adipose tissue Lung Neonatal hypoglycemia Agranulocytosis Missing white fat tissue Hyperproliferation (B) Within the hematopoietic system, C/EBPα is expressed at lower levels in hematopoietic stem cells (HSCs), and its expression increases progressively during granulocytic differentiation via common myeloid progenitor cells (CMP) and granulocyte-macrophage progenitor cells (GMP). C/EBPα is not detectable in megakaryocyte-erythrocyte progenitors (MEP), common lymphoid progenitors (CLP), or more mature lymphoid cells. Modified from Akashi et al with permission.113 C/EBPα是控制组织特异性基因表达和增生抑制的的关键因子，因此协同调节终末分化细胞的两个关键特征。 对这一蛋白在血液学肿瘤，以及在肺癌和皮肤癌中功能的研究，已对肿瘤细胞如何抑制C/EBPα的功能有所了解。 对AML (acute myeloid leukemia )病例的分析显示， C/EBPα-deficient AML可能成为新的分类指标。 最近的研究表明C/EBP确实作为肿瘤抑制蛋白在许多肿瘤中起作用，从而证明正常分化的废止并与细胞周期阻滞脱节是肿瘤发生发展的关键事件。 对存在异常C/EBP功能通路的患者实施靶