动脉粥样硬化病理生理学研究进展和困境.ppt

2006.3.10. Theory of AS 动脉粥样硬化病理生理学研究的进展和困境 动脉粥样硬化研究历史中的重大事件 1772年，英国医师William Heberden描述了 “心绞痛”症侯群。 世界上第一个动脉粥样硬化动物模型 LDL受体的发现 世界上第一个apoE基因敲除小鼠模型 1992年Jane L. Breslow和他的同事们在胚胎肝细胞中通过同源重组的方法创建了apoE敲除鼠模型。这是第一个具有与人类相似的动脉粥样硬化病变的小鼠模型。 喂饲普通饲料血浆胆固醇水平即可高达400~600mg/dl。 小鼠5~6周龄单核细胞在血管内皮上粘附，10周后可见脂质条纹，20周后即可出现纤维斑块，若时间较长还可见到成熟薄纤维帽、大坏死脂核的斑块，甚至出现钙化斑块。 NO-鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase, GC）信号转导途径-cGMP生成增加，激活蛋白激酶G(PKG) 磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。 1998年获得诺贝尔生理医学奖。 当前动脉粥样硬化领域的主导理论：三大学说 血栓形成学说（Thromobogenic Theory） 脂质浸润学说（Lipid Infiltration Theory） 炎症学说（Inflammatory hypothesis） 血栓形成学说（thromobogenic theory） 脂质浸润学说（lipid infiltration theory） 炎症学说（inflammatory hypothesis）  1856年Virchow指出，动脉粥样硬化是动脉内膜的一种炎症反应。 1999年，R.Ross综合论述炎症在As中的作用，使动脉粥样硬化的炎症理论得到普遍接受。 As病变不同于普通炎症，是以动脉内膜局部修饰的低密度脂蛋白沉积和内皮细胞激活为前提而发生的动脉炎症。 存在的其他重要学说 单克隆学说（Monoclonal hypothesis） 损伤反应学说（Response-to-injury hypothesis） 氧化学说（Oxidative hypothesis） 同型半胱氨酸学说（Homocysteine theory） 精氨酸学说（Arginine Hypothesis） 剪切应力学说(shear stress hypothesis) 动脉粥样硬化病理生理学研究的重要进展 一、动脉粥样硬化危险因素的变动 动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐演变 糖尿病与动脉粥样硬化关系：两大宣布 2001年, NCEP将糖尿病归为冠心病的“等危症” (risk factor equivalent ) 。 2004年纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院 M. Brownlee “共同土壤”学说(common soil hypothesis)指出,无论糖尿病大血管并发症还是微血管并发症,都有一个共同的发病机制——氧化应激。 二、AS临床事件病理学基础的确定 罪犯斑块（culprit plaque）的研究 大量临床证据表明，因为严重狭窄而引发的心梗只是很少一部分，大部分的心梗发生在管腔狭窄并不严重的斑块破裂的血管。 心梗发生并不与冠脉狭窄程度成正比。 易损斑块（vulnerable plaque） 易损斑块的病理学特征 以液态胆固醇酯为主的脂质核较大，占斑块40%以上； 多为偏心性病变； 纤维帽较薄，其厚度小于150μm； 局部炎症细胞浸润较重，包括巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等； 纤维帽中平滑肌细胞极少； 斑块基底部有大量新生微血管等等。 动脉粥样血栓形成（atherothrombosis） 1966年Constantinides描述了AS斑块破裂导致了冠状动脉血栓形成。 导致严重的心血管事件主要原因是斑块破裂基础上的血栓形成。 1984年Kistle在《新英格兰医学杂志》上首次使用动脉粥样血栓形成一词以描述AS斑块发生不可预测的突然破裂，导致血小板激活和血栓形成的过程。 斑块破裂继而粥样血栓形成 破裂斑块（70%）： 狭窄性病变（20%） 非狭窄性病变（50%） 非破裂斑块（30%）： 斑块表面糜烂（Superficial erosion） 钙化结节糜烂（Erosion of a calcium nodule） 未知原因 Pathogenesis of Acute Coronary Syndromes: The integral role of platelets 三、动脉粥样硬化免疫学说的兴起 1999年美国免疫学家Janeway提出天然免疫的模式识别理论，强调天