宿主免疫反应在暴发性肝功能衰竭发病机制中作用.doc

宿主免疫反应在暴发性肝功能衰竭发病机制中的作用 暴发性肝功能衰竭是由多种原因造成肝细胞短期内大量坏死导致严重肝功能损害的临床综合征，病情进展快，瘸死率高、预后差。其发病机制复杂，至今仍不十分清楚。目前研究认为，大致可分为两方面，一是病原（病因）的直接损伤，二是宿主免疫反应过度激活造成的损伤，包括各种免疫细胞的动员和大量细胞因子的产生。本文仅就宿主免疫反应在暴发性肝功能衰竭发病机制中的作用做一阐述。 一、天然免疫在暴发性肝功能衰竭中的作用 1.?单核细胞和巨噬细胞：天然免疫作为人体的第一道防线，对损伤做出快速应答，在暴发性肝功能衰竭的发生发展中起到了重要作用。单核、巨噬细胞作为天然免疫的重要组成细胞，扮演了关键角色。在肝脏受损后，肝细胞和巨噬细胞等释放趋化因子，使单核细胞和巨噬细胞从骨髓募集到肝脏并活化。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白（macrophage inflammatory protein，MIP）属于?C-C?趋化因子家族成员，通过表达于单核细胞、巨噬细胞表面的趋化因子受体?[chemokine（C-C motif）?receptor，CCR]?起作用。Leifeld?等发现，暴发性肝功能衰竭患者血清?MCP-1、MIP-1a、MIP-1β较慢性肝病患者和健康对照者明显升高；在伴刀豆球蛋白?A（concanavalin-A，ConA）和氨基半乳糖（galactosamine，GaIN）/?脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）所致鼠暴发性肝功能衰竭的模型中，C-C?趋化因子大量释放的时间早于肝内淋巴细胞浸润和肝组织损伤。Roth?等的研究也证实，MCP-1、MIP-3α在急性或慢加急性肝功能衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者中明显升高。且有研究表明，MCP-1?与肝脏的炎性反应程度相关。因此认为，趋化因子或许可以作为暴发性肝功能衰竭早期的一个检测指标。 库普弗细胞作为肝内的组织特异性巨噬细胞，通过杀伤吞噬入侵病原体、清除病原体相关免疫复合物和有毒介质，参与了肝内炎性反应；作为抗原提呈细胞通过表达和分泌炎性介质，参与肿瘤监视和肝脏再生。随着促炎细胞因子和趋化因子的产生，肝内的库普弗细胞表达?T0ll?样受体（Toll-like receptors，TLR），并对?TLR?相应配体的刺激产生反应，直接或间接的引发其他天然免疫细胞及其后续的特异性免疫，应对肝脏损伤。TLR4是内毒素作用的一个主要受体，巨噬细胞表面?CD14?分子与肠源性内毒素和?LPS?结合蛋白的复合物结合，活化后经由?CD14-TLR4-NF-κB-TNF-α信号通路介导炎性反应，诱导肝细胞凋亡。研究表明，在肝硬化和?HBV?相关ACLF?的患者中，单核细胞?TLR4?的表达高于健康对照者。库普弗细胞活化后其特有的表面标志?CD163?和CD68?表达上调，吞噬和增殖能力明显增强。有研究表明，与静止期肝硬化和健康对照者相比，急性肝功能衰竭患者的可溶性?CD163?水平明显升高，且水平越高，预后越差。 2.NK?细胞、NKT?淋巴细胞：NK?细胞通过死亡受体（death receptor）途径和穿孔素?/?颗粒酶（perforin/granzyme）途径发挥溶细胞作用，导致肝细胞死亡，同时还分泌大量的炎性因子和免疫调节效应因子，活化和募集其他细胞共同参与炎性反应。肝脏的?NK?细胞受库普弗细胞分泌的细胞因子如?IL-12、IL-18?的调节，也受?NKT?淋巴细胞分泌的?IL-4?的调节，在肝脏受到急性损伤时，其分泌?IFN-γ增加，促进特异性?T?淋巴细胞的反应，导致炎性坏死。NKG2D?是?NK?细胞、NKT?淋巴细胞表面分子，通过识别肝细胞表面配体，活化?NK?细胞造成肝细胞损伤。最近一项在?3?型鼠肝炎病毒（MHV-3）所致的暴发性肝功能衰竭模型中，肝脏?NK细胞的数量明显增加，其表面分子?CD69?表达上调，由其分泌的?IFN-γ、TNF-α也显著增加；高度活化的?NK?细胞对?MHV-3?所致的急性肝损伤可以分别被抗?-Fas?配体和抗?-NKG2D?单克隆抗体所抑制；在?ACLF?患者中，肝脏?NK?细胞及外周血中?NK?细胞表面?Fas?配体、天然细胞毒受体（NKp30、NKp46）的表达上调与患者的疾病进展相关。NKT?淋巴细胞同时表达?T?淋巴细胞和?NK?细胞的表面标志，通过释放?IL-4、IFN-γ等细胞因子和Fas?相关死亡受体途径促进肝细胞的凋亡。 3.?树突状细胞（dendritic cells，DC）：是起源于骨髓的专职抗原提呈细胞，是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。其中髓