个体化用药和基因技术--什么是个体化用药_00002.ppt

* 华法林抗凝血机制：含有γ2谷氨酸残基的维生素K( vitamin K, Vit K)依赖性凝血因子( coagulation factor, F) Ⅱ, FⅦ, FⅨ, FⅩ, 以及蛋白C和S ,必须经过Vit K依赖性羧化酶γ2谷氨酸基羧化酶( gamma2glutamyl carboxylase gene, GGCX) 的羧化作用才能成为有活性的凝血因子。在羧化过程中,耦联氢醌型VitK被氧化成环氧型Vit K。 华法林作为Vit K拮抗药通过阻断Vit K还原,使得含有谷氨酸残基的FⅡ, FⅦ, FⅨ,FⅩ, 以及蛋白C和蛋白S停留在没有抗凝血生物活性的前体阶段。这类蛋白与氧化失活的Vit K结合,进一步阻碍VitK环氧化物由环氧型向氢醌型转变。氢醌型Vit K必须通过环氧型Vit K被还原才能使Vit K依赖性凝血因子前体被持续羧化成有活性的凝血因子。 体内环氧型Vit K被还原为氢醌型Vit K由Vit K环氧化物还原酶复合体( vitamin K epox2ide reductase comp lex, VKORC)完成, 华法林主要是抑制该酶而产生作用。最近, 国外学者已经发现并认定其编码基因VKORC Ⅱ亚单位1 基因(VKORC Ⅱ subunit 1 gene,VKORC1) , Rost等和Brenner 等发现GGCX 和VKORC1基因先天性缺损患者患有混乱的血栓病, Rost等还发现VKORC1功能性的变异是华法林产生耐药性的原因。 华法林通过细胞色素P450 ( cytochrome P450, CYP450)同工酶进行代谢。华法林由消旋异构体R和S混合物组成,其中S异构体的抗凝作用比R异构体强5倍。数据显示60%～70%的抗凝作用由S2华法林承担,而30%～40%的由R2华法林承担。 S2华法林主要由细胞色素P4502C9基因( cytochrome P2450 2C9 gene, CYP2C9 ) 代谢, R2华法林由CYP3A4, CYP1A2 和CYP1A1 参与代谢。 其中CYP2C9*2和CYP2C9*3与华法林的剂量相关。CYP*2或CYP* 3变异降低华法林的剂量, CYP*3 变异体的降幅更大(减少30% ) 。 VKOR是华法林的靶标酶, 位于染色体16P11. 2,约4. 5 kb。VKOR1多态性会影响华法林的剂量。先天性VKORC1不足将导致出血的表型,称为维生素K(Vit K)依赖的凝血因子Ⅱ型缺陷症, 此表型的患者存在Arg98Trp 错义突变。这些错义突变基因使得所有Vit K凝血因子活性降低。 * 个体化用药与基因技术 --什么是个体化用药（下） 苏 莉 博士 教授 作者简介 博士 教授 主要从事小分子G蛋白Rap1调节恶性肿瘤发生和转移以及机体免疫监视功能的机制的研究 2005年赴美国斯坦福研究所国际健康科学中心工作，从事肿瘤遗传学研究 目前研究领域为小分子G蛋白在人类重大疾病（肿瘤、自身免疫性疾病、神经退化性疾病等）中的分子调节机制以及药物靶标的筛选和研发 2.药物基因组学与药物遗传学 1、个体化用药及概念 3.个体化用药的案例 目录 个体化用药 人类基因组计划 与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划。2000年，全球只有一份人类基因组工作草图；过了10年，全球2000多人的基因组图谱被绘制出来。“人类基因组计划”的最主要目标在于寻找诸如癌症和痴呆症等疑难杂症的遗传学根源，以为每个病人量身打造符合其基因特征的药物 炎黄一号 全球第一例中国人标准基因组序列图谱 人类基因组计划 人类疾病相关的基因是人类基因组中结构和功能完整性至 关重要的信息。对于单基因病，采用“定位克隆”和“定 位候选克隆”的全新思路，发现了亨廷顿舞蹈病、遗传性 结肠癌和乳腺癌等单基因遗传病致病基因，为这些疾病的 基因诊断和基因治疗奠定了基础。对于心血管疾病、肿瘤、 糖尿病、神经精神类疾病（老年性痴呆、精神分裂症）、 自身免疫性疾病等多基因疾病是目前疾病基因研究的重点 药物基因组学 药物基因组学 一样的抽烟，得肺癌几率不同 一样的喝酒，得肝硬化和肝癌的几率不同 疾病发生受环境因素和遗传因素相互作用的影响 染色体病 单基因病 多基因病 体细胞遗传病 坏 好 基因 坏 环境 最高危险群 次高危险群 次高危险群 正常 药物基因组学 药物基因组学综合药理学和遗传学、研究基因结构多态 性与不同药物反应之间关系的交叉学科，即个体基因遗 传因素如何影响机体对药物反应，解释由于个体之间差 异所表现出药物的不同治疗效果，趋向于用药个性化。 用药个性化将产生最大的效果和安全性 药物基因组学 药物基因组学也可以说是基因功能学与分子药理学的有 机