第十七章缓控释和靶向制剂-浙江大学药剂学课件.ppt

第十七章 缓释、控释制剂 一、概述 定义 缓释制剂：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 迟释制剂：包括胃滞留、小肠迟释和结肠迟释的制剂。 Types of Dosage Forms 特点 对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。可以提高病人服药的顺应性，使用方便。 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达到最大的药效。 类型 骨架型：亲水凝胶、小丸、微球等 膜控型：微孔膜包衣片（小丸）、微囊、包衣微球、肠溶胶囊等 渗透泵型：渗透泵片（胶囊）等 脉冲式或自调式 植入型 常用辅料（除赋形剂、附加剂外） 阻滞剂：疏水性强的脂肪类或蜡类（溶蚀性骨架、缓释包衣），肠溶材料（包衣阻滞） 骨架材料：疏水性骨架（脂肪、蜡类）、亲水凝胶骨架（MC、CMC-Na、HPMC、PVP等）、不溶性骨架（EC、丙烯酸树脂等） 包衣材料： 增稠剂： 二、缓释、控释的原理和方法 二、实现缓释的方法 1. 控制溶出速度 可以用降低药物溶出的方法制成缓释、控释制剂。例如将药物制成适当的盐或其他衍生物，用缓慢溶解的材料包衣，与慢溶解材料混合以其为载体制成骨架片剂。 溶出过程服从Noyes-whitney方程，即 式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。 这类药物制剂二大类，一为慢溶材料的包衣产品，一为慢溶解材料的骨架产品。 1.成盐 弱酸或弱碱性药物经化学修饰成水溶性或难溶性盐后，使药物溶出速度降低，吸收、分布、代谢、排泄改变（减慢），血浓平缓，作用持久。 1）红霉素注射剂每6h给药一次，每次0.2~0.5g；但红霉素乳糖酸盐（水溶性）8~12h给药一次，每次0.1~0.2g 2）青霉素-普鲁卡因盐（5h→24h~48h）； N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）等。 2.成酯 药物经成酯修饰后，对药物理化特性有显著影响，易改变药物在体内的转运过程（吸收、分布、代谢、排泄）。酯类具有生物可逆性。药物成酯后，进入人体一般方能水解和酯酶分解为醇或酚和羧酸而发挥药效。 1）醇类药物的酯化：一系列醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如：雌二醇的苯甲酸酯等。 2）核黄素及其月桂酸酯，后者用药一次可保持60~90天有效。 3.成酰胺或其它化学修饰 头孢菌素经成酰胺修饰后，半衰期延长（如头孢三嗪） 2.控制粒子大小（胰岛素等） 3.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类物质等） 4.将药物包埋在亲水性（胶体）骨架中（HPMC、MC等） 2. 控制扩散速度 扩散系统是药物扩散速度依赖通过惰性膜的扩散作用。扩散系统又可分为通过包衣膜扩散（贮库型）（reservoir devices）与通过骨架扩散（骨架型）（matrix devices）。 （1）通过包衣膜扩散（贮库型） 药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。扩散过程，可用Fick’s第一定律来描述： 式中，dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散系数，k为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度， 为膜内外药物的浓度差。 此种系统的优点为可以达到零级释放。 Schematic representation of a reservoir diffusion device （2）通过骨架扩散（骨架型） 骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。 此种骨架片中药物释放是通过骨架中扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。 式中，Q为单位面积在时间t的释放量，D为扩散系数，P为骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度，为骨架中的弯曲因素，C为药物在骨架中的含量。 此类制剂易于制备，而且高分子量的药物也可应用，但不易达到零级释放，控制扩散骨架系统的制剂如Abbtt厂生产的Ferro-Gradumet（硫酸亚铁）。 Matrix Diffusional System 3. 利用溶蚀作用(Erosion) 溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。 式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。 包衣 制成