肿瘤生物治疗和靶向治疗.ppt

* * 验证特异性CTL的杀伤活性及特异性 In vitro In vivo A549 (HLA-A*0201+ hTERT+ ) and SPC-A1 (HLA-A*0201-hTERT+ ) * * 单克隆抗体 美罗华（Rituximab，利妥昔单抗)：抗CD20抗原的单抗，CD20是一种B细胞抗原，表达于弥漫性和滤泡性淋巴瘤； 美罗华联合CHOP对初治低度恶性NHL总有效率(ORR)为100%，TTP延长；被认为是滤泡性淋巴瘤标准的一线治疗方案； 美罗华联合CHOP对初治中高度恶性NHL有效率达98%，有治疗以弥漫性大B细胞淋巴瘤为主的NHL多中心临床研究结果，显示初治患者的CR率超过50%。 * * 单克隆抗体 赫赛汀( Herceptin)：是一种人源化抗HER2的单克隆抗体,它能特异性地作用于乳腺癌细胞的HER2/Neu表面蛋白,干扰癌细胞的生物学进程,最终导致其死亡。因此, Herceptin的主要适宜人群是HER2过度表达(免疫组化HER2+++/FISH+)的乳腺癌患者； Herceptin的用法：标准剂量2mg/kg, 每周静脉给药一次。最大的毒副作用是心脏毒性，尤其是与阿霉素联合用药时，其充血性心力衰竭发生的危险度为28%。 * * 肿瘤疫苗 疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗； Vaccine 1796 Edward Jenner 牛痘疫苗； 肿瘤疫苗：能刺激机体免疫系统产生特异性抗肿瘤免疫应答的物质； 主动免疫； 端粒酶疫苗通过了I 期临床试验，可望成为一种广谱抗肿瘤疫苗。 * * 肿瘤疫苗的研究策略 提高肿瘤抗原的免疫原性 寻找适宜的肿瘤抗原 细胞和体液免疫均可能具有保护作用 肿瘤疫苗的目的为治疗而非预防 探讨合适的接种方式、最佳剂量、强化及安全性 * * 目前在研肿瘤疫苗的比较 蛋白/多肽疫苗 优点：特异性强、安全性好、可人工设计、重复性好 缺点：免疫原性差 核酸疫苗 优点：安全、制备简单、费用低 缺点：转染和表达效率低；可能导致免疫耐受 抗独特型疫苗 优点：安全；特异；可模拟碳水化合物抗原决定簇 缺点：制备复杂；耗时；费用高 * * 目前在研肿瘤疫苗的比较 异种疫苗（xenogenic vaccine):利用异种生物的细胞、蛋白、多肽或基因等作为抗原制备的疫苗。 优点：抗原来源广泛；诱导有效的交叉免疫 缺点：安全性； 肿瘤细胞疫苗（tumor cell- based vaccine) 优点：包含全部潜在肿瘤抗原 缺点：耗时；免疫原性差；递呈效能不稳定；可能导致自身免疫 Dendritic cell vaccine 优点：能有效传递抗原；通过树突状细胞大多数都能发挥作用 缺点：可能导致自身免疫；异质性；没有国际公认的分类；制备过程复杂 病毒疫苗 优点：一种有效的基因导入方法；佐剂效应 缺点：中和抗体；安全性；耗时费用 * * 基因治疗的定义 1993年美国FDA：“基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预”； 2003年中国SFDA：是以改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。中外的定义含义无不同； 体外修饰细胞，随后再注入患者体内； 或将基因产品直接注入患者体内，使细胞内发生遗传学改变； 基因转移技术：含体细胞基因治疗和生殖细胞基因治疗。 * * 基因治疗的策略 基因置换：用正常的外源基因替换产生疾病的基因,使致病基因得到永久地更正.这是最理想的基因治疗方法； 基因修饰：将目的基因导入病变细胞或其它细胞,目的基因的表达产物可以补偿致病基因的功能,致病基因本身并为得到改变； 基因修正：因为单基因遗传病大多数情况下是由于基因内部的单个碱基发生突变而引起的，因此只要将突变的单个碱基予以更正就能达到治疗目的，而不必将整个基因进行置换； 基因抑制：导入外源基因去干扰、抑制有害基因的表达； 基因封闭：以mRNA为靶分子，用特定的可与靶分子互补的DNA或RNA分子与mRNA形成双链，从而改变RNA的剪接方式，阻断翻译甚至摧毁异常RNA,在剪接或翻译水平上调节基因的表达。 * * 基因转移技术 基因转移的途径有两类： in vivo(体内)，即活体直接转移，是将带有遗传物质的病毒、脂质体或裸露的DNA直接注入体内； ex vivo(离体)，称为回体转移，是将试验对象的细胞取出，在体外培养并转入基因后，重新输回到体内； 基因转移的载体可分为病毒类和非病毒类两大类： 1、病毒类载体：包括RNA病毒DNA病毒，如逆转录病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒等等； 2、非病毒类载体：包括使用物理方法的裸露DNA的直接注射、使用化学方法的脂质体包埋法等，其中以脂质体介导的基因转移方法应用较多。 * * 基因治疗发展