淀粉样性课件.pptx

淀粉样变性 amyloidosis 2014-02-25 淀粉样变性amyloidosis 由于蛋白折叠异常而导致不可溶的纤维性淀粉样物质沉积于器官或组织的细胞外区所引起的一组疾病。 淀粉样物质-因其接触碘与硫酸 时出现与淀粉相似的反应而得名。 淀粉样物质的形成 在特殊环境中,错误折叠,重新经历生理性折叠途径的部分程序，生成错构分子,从而发生自我聚集,形成淀粉样物质局部沉积。其中,寡聚体,或初原纤维,可以通过促进靶组织细胞的凋亡介导细胞毒性。 淀粉样物质构成 淀粉样的蛋白纤维（淀粉样多肽）这是组成淀粉样物质的主体，是相应的前体蛋白部分水解断裂的片断，作为单体参与形成多聚化β－片层结构。 淀粉样物质附加成分 血清淀粉样P成分( serum amyloid P　component, SAP ) 是一种糖蛋白, 在钙离子存在的情况下,能通过特殊模序和淀粉样物质共有构象结合,抵制相应酶的蛋白水解作用,保护淀粉样物质 糖胺聚糖( glycosaminoglycans,GAGs)：GAGs是由二糖(糖醛酸/己糖胺)单位重复聚合形成的多糖链,可以和蛋白质核心共价结合，与淀粉样变密切相关。 载脂蛋白E：是一种富含精氨酸的碱性蛋白,可能通过发挥病态分子伴侣(pathological chaperone)的作用,参与淀粉样物质的沉积。 1.血清蛋白醋酸纤维膜电泳，即蛋白电泳：M蛋白在α2—γ区形成浓密区带， 从扫描图中可见基底较窄、高而尖锐的蛋白峰。在γ区， 蛋白峰的高与宽之比2：1;在β区和α2区1：1。 淀粉样变性分型 继发性肾淀粉样变病因 常有慢性破坏性炎症性的前驱病灶如： ①慢性空洞型肺结核、 ②慢性化脓性骨髓炎、 ③类风湿关节炎、 ④慢性支气管扩张症、 ⑤肺脓肿、 ⑥Ⅲ期梅毒等, 去除前驱性病灶是治疗继发性淀粉样变的关键 鉴别 原发继发 原发性不受高锰酸钾氧化的影响,刚果红染色仍为砖红色; 继发性经高锰酸钾氧化后,刚果红染色则转为阴性。 AL型淀粉样变性病是异常的轻链蛋白和少数重链蛋白沉积造成的，部分病例可发现多发性骨髓瘤等单克隆免疫球蛋白异常沉积。 血清淀粉样相关蛋白降解产物组成的淀粉样蛋白A型(AA型) (见于继发性淀粉样变和部分家族性淀粉样变) 肉眼：粉红或灰白石蜡样增加肾脏体积的慢性肾脏疾病皮质有灰白色淀粉样沉积物 普通光镜：心肌纤维之间有不定形的浅红色沉淀物 淀粉样蛋白的特征 刚果红染色:淀粉样物质经染色后应为橙红色，偏振光下，淀粉样物质为“苹果绿”双折射 免疫荧光： κ轻链蛋白阳性,λ轻链蛋白阳性 免疫电镜检测免疫电镜可见显示轻链沉积的胶体金颗粒特异定位于淀粉样纤维部位,每个病例均被单一品种轻链蛋白(κ或λ) 标记 电镜：纤细、不分枝、僵直的纤维 病理机制 主要有以下三种方式损伤组织和器官 ①物理方式 ②细胞毒作用 ③诱导细胞凋亡 肾淀粉样变 在肾脏病中,相对少见,一般占全部肾活检患者的0.5% ～1.0% 临床特点是:中老年起病,多表现为肾病综合征,血尿不突出,治疗反应差,易发展为肾功能不全以及多系统受累(如巨舌、皮疹、肝脾大、胃肠道功能异常、心肌肥厚、低血压等) 。 其中绝大多数为原发性淀粉样变性病，即轻链蛋白沉积型（AL）所形成。 AL 是最常见也是预后最差的淀粉样变性,患者平均存活期12～15 个月。伴有MM或出现心衰、肾衰、黄疸者预后不良,存活期 6 个月。 治疗侧重于抑制B 细胞增殖,最佳方案为MP (马法兰+ DXM) ,有效率50 % , VAD(长春新硷+ 阿霉素+ 地塞米松) 大剂量马法兰+PBST(自体外周血造血干细胞移植) 有效率可达85 %。 新型蒽环类抗生素I－DOX疗效可能更佳,干扰素仅对骨髓瘤所致的AL 有效 沙利度胺+DXM 心脏淀粉样变性(Cardiac Amyloidosis) 指淀粉样物质在心肌内沉积，临床上常表现为限制性心肌病/难治性心力衰竭，伴或不伴各种类型传导阻滞。心脏淀粉样变性多见于各种系统性淀粉样变性。 免疫球蛋白轻链AL （Aκ Aλ ）导致的原发性淀粉样变性 transthyretin(ATTR)相关的遗传性淀粉样变性（突变型TTR） 老年性系统性淀粉样变性SSA（野生型TTR） ATTR型 遗传性淀粉样变性：常染色体显性遗传，最常见致病基因为transthyretin (TTR)，已发现100多种突变，生成淀粉样物质前体TTR变异体。其他突变蛋白包括纤维蛋白素原Aa、溶菌酶、载脂蛋白A-1和肌动蛋白。 通常表现有周围神经病变、自主神经功能障碍（ 胃肠道症状）、肾脏损害、心肌病。肾脏和心脏损害较AL淀粉样变性少见，预后也较好。临床表现因突变不同而不同。 Val30Met型：有