外用糖皮质激素治疗中的10个问题课件.ppt

外用糖皮质激素治疗中的几个问题 历史 1946年合成Cortisone，但是外用 治疗皮肤病无效。 1950年氢化可的松（Hydrocortisone）问世之后，皮肤病学家用2.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病收到良效。 （1953） Fried首次合成了其卤族化合物醋酸氟氢可的松（9α-Fluorohydrocortisone acetate），临床证明治疗皮肤病疗效至少比醋酸氢化可的松强10倍。 此后为了提高疗效减少副反应，药物学家利用改变其化学结构方法相继合成了许多可以外用产品，且疗效不断提高，如曲安奈德（Triamcinolone acetonide）（1958）、仙乃乐（Fluocinolone acetonide）（1961）、倍他米松17-戊酸酯（betamethasone 17-valerate）（1964） 等。 1969年肤轻松（Fluocinolone acetonide acetate ， Fluocinonide ）上市，受到了皮肤病专家的重视。 近半个世纪以来，局部外用糖皮质类固醇在皮肤科得到了广泛的应用。糖皮质激素已成为皮肤科临床上最为常用的外用药物之一 基本概念 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的激素的总称，属甾体类化合物，故又称甾体激素 “甾”字下方的“田”代表四个环，上方的“巛”代表3个侧链 肾上腺皮质分泌的激素的分类 根据其生理功能可分为三类： ⑴糖皮质激素（GC）：由肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌，在结构上C11上有氧（O）或羟基（OH），C17位有羟基（OH）。包括皮质酮、可的松和氢化可的松等。它们对糖的代谢作用强而对钠及钾的作用相对较弱。 ⑵盐皮质激素（MC）：由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌，结构上C11上无氧原子或有氧与C18相联，C17位无羟基（OH）。包括醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycorticosterone）等。它们对矿物质的代谢特别是促进钠的潴留及钾的排泄的作用很强。 ⑶氮皮质激素：由肾上腺皮质网状带细胞合成和分泌，如雄激素（如去氢异雄酮）和雌激素（黄体酮、雌二醇），通常所指肾上腺皮质激素不包括此类 糖皮质激素的命名 糖皮质激素的命名至今仍未统一，不同的杂志、专著都会有不同。2001年4月7日在柏林召开的“第一届欧洲糖皮质激素治疗讨论会”上就命名问题提出了建议。 他们认为“类固醇”（steroids）的范围太广，它包含了胆固醇、性激素和皮质类固醇等具有共同多环结构的化合物。 “皮质类固醇（corticosteroids）”和“类皮质激素（corticoids）”都不够准确，因为它不能明确是指肾上腺皮质合成的两类类固醇激素中的哪一种；从狭义而言，“皮质类固醇”具有21个碳原子，而雄激素仅有19个碳原子。 因此，以“糖皮质激素”或“糖皮质类固醇”来命名以抗炎和免疫抑制为治疗目的的合成药物是比较正确的、恰当的。 构效关系 C1-C2位加双键，增强抗炎作用。 C6、C9位加卤素(氟、氯)增强抗炎活力减低分解代谢。 C16-C17位间加丙酮键增强穿透力。 C16、C17、C21位酯化增加穿透力增强抗炎活性。 C16位由OH、CH3取代降低盐代谢作用 首先是 C11位的酮基（O）需转变为羟基（OH），外用才有效 ⑴ C1与C2位间插入双键增强抗炎效价 ⑵卤化作用（halogenation） ⑶酯化作用（esterification） ⑷丙酮缩作用（addition of acetonide） ⑸甲基化作用（methylation） 倍他米松的16β位有甲基，在C9α位加一F原子、C21位加入CL原子，C17α位加丙酸，则形成丙酸氯倍他索，因有酯化作用其穿透力增强并与其抗炎效价发生协同作用，因此使之成为超强皮质类固醇之一。再甲基化后则消除其水盐代谢副作用 Betamethasone ? Clobetasol propionate 中效糖皮质激素 强效糖皮质激素 超强效糖皮质激素 国内常用的制剂 氢化可的松及醋酸氢化可的松 氢化可的松（Hydrocortisone）又名可的索（Cortisol，17-羟基皮质酮或皮质醇），是主要的天然糖皮质激素，其结构为在可的松C11位加氢（O→OH）而成，1952年合成，是一弱效制剂，常用浓度为1%。 临床常用醋酸氢化可的松（Hydrocortisone acetate），即氢化可的松C21位加醋酸基（CH2OH改变为CH2OCOCH3）而成 17α丁酸酯氢化可的松（Hydrocortisone17-butyrate） 商品名来可得（Locoid，进口）、尤卓尔（国产，天津药业集团），中效类激素，不含氟，是在氢化可的松的骨架上C17加一个长侧链丁酸，其抗炎效价明显增强，其0.1%制剂与0.1%去炎松-A抗炎效价