广州深部抗真菌药物血药浓度的常见影响因素课件.ppt

* 患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著，超过100倍，原因有二： 药物间相互作用 个体间药物代谢的差异 * * CYP 2C19 基因多态性是影响伏立康唑代谢个体差异，从而导致血药浓度差异的重要因素。亚洲人群纯合子弱代谢型比例较高 * 一项日本患者中伏立康唑血药谷浓度，肝脏毒性，CYP2C19基因型的相关性的研究共纳入29例患者，结果发现其中CYP2C19野生基因型仅10例，非野生基因型19例，34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度 3.9 μg/mL。 右图：Logistic分析表明伏立康唑的治疗(谷)浓度应该维持在2-4 μg/mL，浓度一旦高于4 μg/mL出现肝脏毒性概率将显著增加。 左图显示了伏立康唑每日剂量与血药浓度的关系，由图可见，要达到安全有效的血药浓度，CYP2C19野生基因型(WT/WT, wild type)病人的起始伏立浓度应该为7.2-8.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-WT)为4.4-6.5mg/kg/d。 由这两张图可以看出，伏立康唑的副作用发生概率随血药浓度而增加，伏立康唑的血药浓度在2ug/ml时，肝损的可能性为1.6%，血药浓度在4ug/ml时，肝损的可能性上升至21.6%；视觉副反应在血药浓度3ug/ml时，发生率为10-20%，当血药浓度达9ug/ml时，发生率高达40% * 不同的给药剂量间药物浓度没有相关性，谷浓度≤1 mg/L常预示临床治疗失败，谷浓度≥5.5 mg/L常预示神经毒性，52个病人进行了伏立康唑药物浓度的 监测，发现变异很大，25%病人的谷浓度≤1 mg/L，31%病人≥5.5 mg/L，因此伏立康唑治疗需进行药物浓度监测 * 2008年IDSA关于曲霉治疗的指南明确指出：伏立康唑需药物浓度监测 * * * 药物间相互作用 –说明书对比 科赛斯 伏立康唑 影响 被影响 影响 被影响 相互影响 抗心律失常药 _ _ 奎尼丁↑ 他汀类 _ _ 他汀类↑ 口服降糖药 _ _ 磺脲类↑ 抗肿瘤药 _ _ 长春新碱↑ 长春花碱↑ 胃酸调节剂 _ _ 西沙必利↑ 西咪替丁↑ 奥美拉唑↑↑ 长效巴比妥类 _ _ 苯巴比妥↓ 精神治疗药物 _ _ 苯二氮卓类↑ 匹莫齐特↑ 类固醇药物/免疫抑制剂 他克莫司↓ 地塞米松↓ 环孢素↑ 环孢素↑ 西罗莫司↑ 他克莫司↑ * 抗HIV药物 依法韦伦↓ 奈韦拉平↓ 利托那韦↓ 安泼那韦↑↑ 奈非那韦↑↑ 沙奎那韦↑↑ 地拉韦啶↑↑ 依法韦伦↓↑ 奈韦拉平↓↑ 其他 利福平↓ 苯妥英↓ 卡马西平↓ 华法令↑ 香豆素类↑ 特非那定↑ 阿司咪唑↑ 麦角生物碱↑ 美沙酮↑ 卡马西平↓ 利福平↓ 圣约翰草↓ 苯妥英↓↑ 利福布汀↓↑ 科赛斯 伏立康唑 影响 被影响 影响 被影响 相互影响 药物间相互作用 –说明书对比 * 药物间相互作用 – 禁止合用 科赛斯 伏立康唑 影响 被影响 影响 被影响 抗心律失常药 _ _ 奎尼丁↑ 胃酸调节剂 _ _ 西沙必利↑ 长效巴比妥类 _ _ 苯巴比妥↓ 精神治疗药物 _ _ 匹莫齐特↑ 类固醇药物/免疫抑制剂 _ _ 西罗莫司↑ 抗HIV药物 _ _ 高剂量利托那韦↓ 标准剂量依非韦伦↓ 其他 _ _ 特非那定↑ 阿司咪唑↑ 麦角生物碱类↑ 卡马西平↓ 利福平↓ 圣约翰草↓ * 药物间相互作用 – 谨慎合用 （警告） 科赛斯 伏立康唑 影响 被影响 影响 被影响 抗HIV药物 _ _ 低剂量利托那韦↓ 低剂量依非韦伦↓ 其他 _ _ 美沙酮↑ 苯妥英↓、利福布汀↓ * 药物间相互作用 – 调整剂量或加强监测 科赛斯 伏立康唑 口服降糖药 _ 磺脲类（监测血糖，防止低血糖） 他汀类 _ 他汀类（建议调整他汀类剂量） 胃酸调节剂 _ 奥美拉唑（剂量减半） 类固醇药物/免疫抑制剂 监测他克莫司浓度 地塞米松* 环孢素（减少1/2剂量，严密监测浓度） 他克莫司（减少至1/3剂量，严密监测浓度） 抗凝血药 - 华法令及香豆素类抗凝剂（监测凝血酶原时间） 抗HIV药物 依非韦伦* 奈韦拉平* 依非韦伦（剂量减半，伏立增加） 其他 利福平* 苯妥英* 卡马西平* 苯妥英(升高伏立康唑剂量) 美沙酮（监测毒性，必要时调整剂量） 利福布汀（建议增加伏立剂量，监测不良事件） * *增加卡泊芬净维持剂量至70mg * 药代学个体间差异 科赛斯的药代动力学呈线性 * 单剂给药，药代学呈线性 多剂给药，治疗剂量范围内药代学基本呈线性 在英国Manchester 大学用伏立康唑治疗16 例住院患者的临床研究结果，患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著－超过100倍。 对出现肝异常的病人，作者发现每升高1 ?g/mL 的伏立康唑水平， 会使AST/ALT升高风险度上升7-17%。 * 患者间