中国成年肝移植患者霉酚酸群体药物动力学的研究.doc

中国成年肝移植患者霉酚酸群体药物动力学研究 中文摘要 背景: 霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是一种较新的免疫抑制药物，该药物为前体药物，口服给药后在体内快速地转换成其活性产物霉酚酸（Mycophenolic acid，MPA）。MMF在肝移植的应用日趋广泛，是肝移植免疫抑制方案中的重要药物。肝移植患者口服MMF后MPA药动学在患者个体间和个体内存在较大幅度的变异，提示需要对MMF进行治疗药物监测。目的：本项研究的主要目标是建立MPA在中国成年肝移植患者的群体药动学模型，估算MPA的群体药动学参数，定量评估MPA药动学参数在患者个体间及个体内的变异性，鉴别导致MPA药动学变异的可能因素，为MMF临床个体化用药提供科学依据。方法: 回顾性地收集72例成年肝移植患者的MPA药动学资料及有关临床资料，包括患者人口统计资料（年龄，性别，体重等），移植术后时间，MMF治疗用药时间，实验室检查结果（血常规，生化检查等），MMF用药剂量，合用的他克莫司剂量和浓度，合用的皮质激素和免疫诱导剂（达珠单抗和巴利昔单抗）等。将所有72例患者资料用数据分割法（Data splitting）分成两部分，一部分资料用于建立模型（n=48），另一部分资料用于模型验证 (n=24)。利用NONMEM软件进行群体药动学数据分析，考虑药动学参数随时的变异(Interoccasion variability, IOV)。结果: MPA药动学符合双室一级吸收（无时滞）模型。血红蛋白水平（Hb）与MPA表观清除率（CL/F）呈正相关，但没有变异因素能够解释表观分布容积（V1/F）的个体间变异。估算的MPA群体药动学参数分别为 CL/F 24.0 L·h-1，V1/F 59.5 L，中央室向外周室转运速度常数(k12) 0.407 h-1，外周室向中央室转运速度常数(k21) 0.022 h-1，吸收速度常数(ka) 0.752 h-1，上述参数的个体间变异分别为44.0, 56.3, 61.4, 36.5, and 26.9%。残余随机误差为1.50 mg·L -1，IOV 为27.5%。考虑Hb与CL/F的相关关系，利用sigmoidal Emax模型进行药动学－药效学分析。 根据个体一级药动学参数（Bayesian估算值）计算得到平均室间清除率（Q）和外周室分布容积（V2）分别为 23.7 l/h 和 16.4 L/kg,。结论: 本文在国内外首次报道了MPA在成年肝移植患者的群体药动学数据，研究建立的群体药动学模型能够很好地描述MPA在中国成年肝移植患者的群体药动学特征以及CL/F与贫血的关系。这些资料对于MMF在成年肝移植患者的个体化用药具有重要的应用价值。 关键词：霉酚酸酯；霉酚酸；群体药动学；肝移植；个体化用药 Population pharmacokinetics of mycophenolic acid in adult liver transplant recipients Abstract Background: Mycophenolate mofetil (MMF) is increasingly used in liver transplantation and plays an important role in the immunosuppressive regimen in liver transplantation. Large intraindividual and interindividual variability in the pharmacokinetics of mycophenolic acid (MPA) following oral administration of MMF has been found in liver transplant patients, this wide variability suggests a need for therapeutic drug monitoring of MMF. Objectives: The aim of the study was to develop a population pharmacokinetic model for MPA following oral administration of MMF in adult liver transplant recipients and to identify factors that explain MPA pharmacokinetic variability. Patients and methods: Pharmacokinetic data for