受体异常与支气管哮喘.doc

受体异常与支气管哮喘 哮喘的主要病理特征是气道高敏反应，气道平滑肌痉挛，粘膜水肿以及气道炎症反应等变化。此外还需考虑在维持正常气道功能中起重要调节作用的受体发生异常。随着受体研究的进展，受体异常与哮喘的发生和发展的关系受到广泛重视。关于受体与哮喘的关系，应考虑以下三个方面。 ①哮喘有外源性和内源性两种，外源性哮喘致敏物质在首次进入机体后，使浆细胞产生IgE，后者被吸附在肺组织中肥大细胞表面。当机体再一次受到这种致敏原攻击时，即可使IgE受体在细胞表面聚积，进而启动膜脂类代谢，如白三烯(LT)和组织胺等。这些过敏性介质都需与细胞膜表面特异受体相结合才能发生各自的生物效应。 ②气道的正常功能如平滑肌的收缩与舒张，过敏介质的释放与抑制，粘液的产生分泌等，一般认为都由受体介导而得以维持。以β受体而论，它们介导的效应是舒张气道平滑肌，抑制过敏介质的释放，促进粘液清除和增强纤毛运动，而 a受体的作用恰恰相反。可以推测，在正常情况下，两者处于平衡状态。在激动剂浓度正常时，两者在数量上应以适当比例存在，只有这样才能在维持气道功能中发挥作用。近年来，更多的研究表明，H1和H2组织胺受体、前列腺素(PG)PGE1受体并非绝对地都以这种结对方式存在。如乙酰胆硷M受体和LT受体都介导平滑肌收缩效应，但迄今尚未发现与它们对应的功能相反的同一系统受体。 ③在哮喘的治疗中，临床上长期以来使用多种β受体激动剂，它们的作用是由受体介导的。但长期大量使用，可以使受体失敏。从分子水平来看，受体失敏是由于β受体内移，导致膜表面与激动剂相结合的受体数量减少。治疗哮喘的其他一些药物，大多也与受体有关。 一、受体的信号传导 目前倾向于将膜表面受体分为五大类。第一类受体是在与激动剂结合后，先与鸟核苷酸结合调节蛋白(G蛋白)相偶联，再作用于效应器分子，产生第二信使，由后者始动级联反应，以产生最终生理、生化效应。第二类受体分子多由数个亚基组成，其中某些亚基为离子通道，在与激动剂结合后开放，由于离子的跨膜流动，引起膜的去极化和超极化，进而产生生物效应。烟硷型乙酰胆硷受体和γ一氨基丁酸受体属于这一类。第三类受体，主要为一些生长因子，如表皮生长因子和来源于血小板的生长因子。受体第四类和第五类分别为淋巴因子和抗原的受体。本文主要介绍第一类受体。 第一类受体中，有些分子结构已得到阐明，包括肾上腺素能受体，M受体，5羟色胺受体(5-HT)以及多巴胺受体等。总的看来，这一类受体都具有细胞外、跨膜和细胞内三个结构域，跨膜结构域具有数个由20～30个氨基酸残基组成的跨膜区段。这类受体的另一特点是在信号转导方面，都是通过与G蛋白相偶联，再作用于效应器分子。G蛋白的结构已基本 上得到阐明，它是由a、β和γ三种亚基组成。不同的G蛋白，各亚基的氨基酸组成和排列顺序不尽相同，这些不同的G蛋白实际上组成了一类起着信号转导作用的特殊蛋白质总科。 根据G蛋白对效应器分子的影响，可区分为刺激性和抑制性的两类，分别以Gs和Gi表示。效应器分子也有两种，一种是腺苷酸环化酶(AC)，确切地说是AC的催化亚基，若被激活 的受体是与Gs相偶联的，例如β受体，则可激活AC，从而催化ATP生成cAMP的反应，增加细胞中作为第二信使的cAMP的量；倘若被激活的受体是与Gi相偶联，例如a2受体，则反应的结果恰恰相反。另一种效应器分子是磷脂酰肌醇(PI)，前者使细胞中CaZ+浓度增高，作为第三信使发挥作用；后者则能激活蛋白激酶(CPKc)，以始动级联反应，产生最终的生物效应。 为明了起见，以不同受体G蛋白一效应分子对气道平滑肌的影响为例说明之。当β受体与激动剂结合后，即与Gs蛋白的。亚基相偶联，进而激活AC的催化亚基，后者能催化ATP；cAMP通过依赖于cAMP的蛋白激酶使肌球蛋白轻链激酶磷酸化，转变为MLC，从而减弱了肌球蛋白的脱磷酸作用，由Gs所产生的IP3具有钙动员作用，使细胞内Ca2+浓度增高，后者在调钙蛋白的共同作用下，使MLC激酶-(P)脱磷酸而生成活化的MLC激酶，以催化肌球蛋白磷酸化，引起平滑肌收缩。 不难看出，为了维持气道平滑肌的正常张力，这两种受体之间应处于动态平衡之中。这种通过受体平衡以维持某一细胞、组织、器官乃至系统的正常功能，应是机体中的一种普通现象，当然也包括呼吸系统在内。任何因素，如果破坏了这种平衡，将导致疾病的发生。纠正这种失衡状态，是某些疾病防治的主要方向。这就是包括哮喘在内的一些疾病发病机理的 受体平衡失衡学说的主要内容。 二、神经递质受体与哮喘 交感副交感神经系统在肺功能的调节中起着重要的作用。气道和气管平滑肌的张力；腺粘液的分泌，离子通道气道内皮细胞的运输，肥大细胞介质的释放，以及表面活性物质的合成和分泌等，无不受该二神经系统的调控。当然，这种调控作用是通过