用油_水分配系数预测药物的经皮渗透性_丁平田.doc

——————————————————————————————————————————————— 用油_水分配系数预测药物的经皮渗透性_丁平田 ·186·中国医药工业杂志　1998,29(4) 综述与专论 用油/水分配系数预测药物的经皮渗透性 丁平田*　刘军田　郑俊民 (沈阳药科大学药剂教研室,沈阳110015) 摘要　综述了4种预测药物经皮渗透性的模型:经验回归方程、简单膜的分配-扩散模型、皮肤二层膜模型及应用其它物化参数的模型,并对其进行了简要的讨论。这些模型在一定的范围内均可以准确预测药物的渗透系数,对于研究开发药物的透皮吸收制剂具有指导意义。关键词　渗透系数　渗透性　经皮渗透　油/水分配系数 　　近年来,随着药物透皮吸收制剂研究的发展,利用药物的物理化学参数,特别是油/水分配系数、分子体积(分子量)等,来预测药物的经皮渗透性这一课题愈来愈引起药剂学家们的注意。同时,环保工作者也试图利用这些参数来预测某些有毒化合物的经皮吸收,预防人体中毒。 药物的油/水分配系数同渗透性的相关性异常复杂,不可能用简单的数学公式来圆满解释所有药物的经皮渗透性,因此,文献报道也不尽相同。但这仍然有助于我们预测药物的经皮渗透性,对于开发研制透皮给药制剂具有十分重要的意义。以下着重讨论药物油/水分配系数在这方面的应用。1　药物油/水分配系数的定义 药物的油/水分配系数是指药物在油、水两相中分配达平衡后,油相中的药物活度与水相中的活度之比。但通常浓度不大时,可以用浓度来代替活度,即 P= o Cw (1) 醇-水为分配体系测定的,因为这一体系可以较好地模拟动物或人体类脂膜。实验表明正辛醇-水体系是研究药物在角质层-水中分配 [1] 的良好模型。(如无特别说明,P均指正辛醇-水体系的分配系数。)但也有文献报道[2],研究药物角质层分配的模型既不是正辛醇-水,也不是烃类-水体系,模型的选择主要取决于溶质分子的性质。关于油水分配系数的测定方法及溶剂系统的选择,我们将另文讨论。 2　经验回归方程 一般认为皮肤具有非均相结构,由亲脂性的角质层和亲水性的活性皮肤层(表皮和真皮)组成。皮肤的这种具有亲水相和亲脂相的结构使人推测药物的经皮渗透和其亲脂性可能呈抛物线型的相关性。Hansch和Clay-ton首先发现了这现象。他们研究了水杨酸酯类和一些非甾体抗炎药的人体透皮吸收和药物油/水分配系数的相关性。以各药物0.4h吸收的百分率为纵轴,油/水分配系数为横轴作图,如图1和2。经多元回归分别得到水杨酸酯类和非甾体抗炎药物的方程如下 log(%Abs)=-0.323(logP)2+ 1.575(logP)+0.010 r=0.965,　n=8。log(%Abs)=-0.203(logP)2+ (2) [3] 　　(1)式中,Co和Cw分别是药物在油相和水相中的浓度 药物的浓度可用重量浓度(mg/ml)、摩尔浓度(mol/L)或摩尔分数表示。药剂学中应用最多的是重量浓度。 / 中国医药工业杂志　1998,29(4)·187· r=0.964,　n=9 。 系数的相关性。以药物的透皮稳态流量(JS) 和渗透系数(Ps)分别对P作图得两条抛物线,其回归方程分别为 log(JS×10)=1.233logP-0.293(logP)+0.198r=0.9766,　n=13。log(PS×105)=1.415logP-0.199(logP)-0.651r=0.9582,　n=12。 22 2 (4) (5) 　　由方程(4)求得logP最佳=2.10,由方程 (5)求得logP最佳=3.56。两个值存在差别的原因是方程(4)中考虑了溶解度的因素。稳态流量与渗透系数不同步的变化是由于分配系 图1　水杨酸酯类的经皮吸收百分率(%Abs) 与P的log关系 SU:水杨酰尿酸,SAM:水杨酰胺,EGS:乙二醇单水杨酸酯,SA:水杨酸,MS:水杨酸甲酯,ES:水杨酸乙酯,:水杨酸正丙酯,BS: 水杨酸正丁酯PS 数和溶解度的共同影响造成的。他们用HPLC法测得的容量因子和保留指数来代替 药物的油/水分配系数,进行逐步回归,仍可以得到相关性良好的抛物线方程。这也从侧面提供了HPLC法测定药物油/水分配系数的依据。 Lee等[7]以乙醇-甘油三辛酸酯(40 60)为基质,考查了16个药物(logP=-0.95～ 4.40)在动物体内(