中西医结合免疫学 第十章 淋巴细胞.ppt

第一节 T淋巴细胞的分化发育 一、T细胞在胸腺中的发育 胸腺微环境：由胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子组成的胸腺微环境是T细胞发育的必要条件。 根据CD3以及辅助受体CD4和CD8分子的表达：T细胞在胸腺中的分化分为 三个阶段 1. 双阴性阶段：刚进入胸腺的淋巴样干细胞不表达CD3、CD4、CD8，称为三阴性细胞(triple negative cell, TN)，然后逐渐表达少量CD3分子，成为CD3lowCD4-CD8-的双阴性细胞（double negative cell, DN）。 2. 双阳性阶段：DN细胞分化为CD4+CD8+双阳性细胞(double positive cell, DP) 3. 单阳性细胞：DP细胞进一步分化为CD4+CD8-或CD4-CD8+的单阳性细胞(single positive cell, SP) T细胞库(repertoire)：所有T细胞克隆组成了T细胞库，可识别环境中几乎所有的抗原。 T细胞在胸腺中发育的核心：获得功能性TCR的表达，自身MHC限制、及自身免疫耐受的形成。 T细胞在胸腺中的发育 1.T细胞受体(TCR)的发育 分为： ɑβT细胞和rδT细胞两型（ɑβ型：95%-99%） 2. T细胞发育过程中的阳性选择 在胸腺皮质，双阳性细胞同胸腺上皮细胞表面的抗原肽-MHC I类分子结合，DP细胞CD8表达水平升高，CD4表达水平下降终极消失，形成CD8+T细胞SP； 而与抗原肽-MHC II类分子结合的双阳性细胞， CD4表达水平升高，CD8表达水平下降最终消失，形成CD4+T细胞SP； 这个过程称为：胸腺阳性选择（positive selection） 3. T细胞发育过程中的阴性选择 SP细胞获得了（具有）在识别抗原过程中自身MHC限制性 胸腺的阴性选择(negative selection)：SP细胞在皮髓质交界处及髓质区，与DC、Mφ表面自身抗原肽-MHC Ⅰ、Ⅱ分子发生结合，则被删除，此过程称为胸腺的阴性选择。 T细胞获得中枢免疫耐受(central tolerance)的主要机制：阴性选择。 二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育 在胸腺发育成熟的T细胞，未接触抗原的称为：初始T细胞(naive T cell) T细胞在外周淋巴器官与抗原接触后，分化为：功能性T细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞。 三、协同刺激分子（第二信号） 第一信号：由TCR识别抗原产生，经CD3 分子将信号转导到细胞内； 作用：T细胞克隆被抗原活化，产生特 异性的适应性免疫应答。 第二信号：即为协同刺激信号，是APC或靶细胞表 面的协同刺激分子，与T细胞表面的相应的 协同刺激分子结合，产生的信号。 作用：使活化的T细胞发生克隆扩增，并分化为 效应T细胞，扩大适应性免疫应答的免疫效 应。 1. CD28 T细胞：CD28 专职APC：B7，包括：B7-1(CD80)、 B7-2(CD86) 作用：促进T细胞活化；诱导T细胞表达抗细胞凋亡蛋白；刺激T细胞合成IL-2及其他细胞因子，促进T细胞增值、分化。 3. ICOS (inducible costimulator)：表达于活化的T细胞，人的配体为ICOSL/B7-H2 初始T细胞的活化主要依靠CD28提供协同刺激信号，而ICOS在之后起作用，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，并促进T细胞增殖。 4. PD-1(programmed death 1)：表达于活化的T细胞，配体为PD-L1和PD-L2 作用：抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-r等细胞因子的产生，抑制B细胞的增殖、分化和Ig的分泌。 2、CD8+杀伤性T细胞的功能 CD表型：CD3+CD8+CD4-，主要为CTL细胞亚群 CTL的主要功能：特异性直接杀伤靶细胞 通过两种机制： （1）分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素、淋巴毒素等物质直接杀伤靶细胞； （2）通过Fas/FasL途径诱导靶细胞(Fas)凋亡。 （1）Th1和Th2 依据产生细胞因子的不同区分为Th1和Th2，Th1和Th2细胞均来自初始Th细胞在抗原刺激下分化成的Th0细胞。 Th1细胞 主要分泌IFN-γ、TNF、IL-2 Th2细胞 主要分泌IL-4、IL-5、IL-10