内酰胺抗菌素.ppt

第三十六章 β内酰胺类抗生素 [基本内容] 天然青霉素、半合成青霉素的抗菌机制和用途。影响抗菌作用因素和细菌耐药性。 头孢菌素类药物的构效关系和药物的发展。其他β内酰胺类药物。 [基本要求] 掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应。 了解半合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点 掌握第1、2、3代头孢菌素的分类、作用、用途和不良反应。 了解其他β-内酰胺类药物作用特点。 β-内酰胺类抗生素(β-lactam antibiotics)是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。 特点 杀菌剂 毒性低 品种多 临床疗效好 分类： 青霉素类 头孢菌素类 非典型 β-内酰胺类 抗菌机制 抑制细菌细胞壁的合成。 第一节 青霉素类 青霉素发现的历史 1928年苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明 水溶液不稳定，临用现配。 口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。 主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多。 炎症时较易进入血脑屏障。 主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。 与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓度、延长维持时间。 作用特点 1. 杀菌剂：低浓度抑菌，高浓度杀菌； 2. 对G+菌作用强，对G—菌敏感性低。 3. 青霉素对繁殖期细菌作用强，不宜与抑菌药合用。 4. 青霉素对人和哺乳动物细胞无影响。 G+细菌、G-球菌及螺旋体感染首选药 对G-杆菌不敏感 对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效 临床应用 1. 敏感菌感染病的首选： --如G+球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、肠球菌、敏感的葡萄球菌； （1）链球菌感染 如扁桃体炎、咽炎、蜂窝织炎、丹毒、猩红热、败血症等。 （2）肺炎球菌感染 大叶性肺炎、脓胸、败血症等。 （3）敏感的金葡菌感染 疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。 --G+杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌；还有鼠咬热。 （治疗破伤风、白喉时需加用抗毒血清以中和外毒素，因主要是外毒素所致症状） --螺旋体：梅毒 回归热 --放线菌: 大剂量，长疗程 2. 对脑膜炎双球菌有效，但不宜用于流脑的预防（不能根除脑膜炎奈瑟球菌带菌状态），使用ＳＤ或ＳＭＺ治疗，耐药则使用利福平治疗． 3. 预防感染性心内膜炎的发生. 作用靶分子： 细菌细胞壁内膜上青霉素结合蛋白（PBPs）， 即肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等。 参与细胞壁分裂、延伸、间壁形成及保持细菌形态 等具有催化作用的酶。 （1）β内酰胺类为PBP底物结构类似物，竞争性与酶活性位点共价结合，抑制PBPs，干扰细菌细胞壁合成。 （2）青霉素β内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻断细菌细胞壁黏肽合成。 （3）活化细菌胞壁自溶酶—菌体细胞裂解 哺乳动物和真菌，无细胞壁 繁殖期杀菌剂 产生水解酶 β-内酰胺酶 靶位结构的改变 PBPs的质和量发生改变，导致与药物的结合能力降低。如MRSA 胞壁外膜通透性改变 自溶酶缺少 不良反应 1. 局部刺激症状 如注射部位疼痛、红肿、硬结等，以钾盐为重，钾盐大量静注易致高钾血症。 2. 过敏反应 发生率高，皮肤过敏反应、血清病样反应多见 速发型：过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿 迟发型：斑丘疹、接触性皮炎、血清病样反应 一般较轻，停药或服用抗组胺药可消失，严重的为过敏性休克。 3. CNS 脑脊液中浓度高时可引起痉挛、癫痫发作、青霉素脑病，甚至昏迷死亡 4 治疗某些疾病（梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等）时出现赫氏反应 驱梅疗法所致的梅毒恶化，称赫克斯海默反应（Herxheimers reaction)的赫氏反应，表现为一过性可逆性病灶增大，淋巴结增大，胸膜炎等“恶化现象”。 青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便 青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、 易过敏反应 耐产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。 对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）无效。 宜选用 万古霉素或万古霉素+利福平。 小资料： 英国