剂型选择、处方研究的一般原则及常见问题分析622ppt课件.ppt

* （二）处方设计 在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，结合工作的实践经验，先设计几种基本合理的处方，以制剂的基本性能为评价指标，进行考察。 确定初步处方 明确影响制剂性能的关键因素 * （三）处方筛选和优化 处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计（例如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化。 考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定性评价（影响因素试验、加速及长期留样试验、配伍试验），以及适当的动物体内实验。 * （四）处方确定 制剂处方的合理性最终需要根据临床研究结果进行判定。必要的情况下，需根据临床研究的结果进一步调整和优化处方。 国外新药研发的数据显示，几乎没有一种药物Ⅲ期临床研究时的处方同上市产品处方一致。 * 常见问题分析 1.原辅料质量标准控制不当： (1) 直接采用口服用原辅料生产注射剂：应对原料药进行精制，按照注射用的要求，对标准进行提高。 某口服用原料药及注射用内控标准的比较 项目 口服用 注射用（内控） 含量 98.5－103.0％ 99.0－101.0％ 有关物质 TLC法，单一杂质不得过0.5％ HPLC法，各杂质总量不得过0.5％ 重金属 10ppm 5ppm 无菌 无 有 细菌内毒素 无 2.5EU/mg * （2）对于原辅料中影响制剂性能的关键指标未进行控制 ： 原辅料的某些理化性质可能对制剂性能有很大影响，如若在研究过程中验证了影响关系，建议在原有质量标准的基础上，增订关键项目的控制，以加强对最终产品质量的保证 。 eg：难溶性药物——粒径及粒径分布 多晶型药物——晶型 缓控释辅料——粒径、粘度等 * （3）忽视了原辅料质量标准的提高 原料药——地标升国标，取消地方标准；国家药品标准的提高计划。 辅料——质量标准修订提高进程较慢，但辅料质量密切影 响到最终制剂性能。 * 蛋黄卵磷脂质量标准的比较 检测项目 口服国家标准 地方批注射用标准 进口注射用标准 性状 黄色至棕褐色粘稠膏状物 类白色或淡黄色 黄色块状物 酸值 不大于20 不大于4.0 7－10 碘值 40－60 60－70 65－73 氮 1.2－2.0％ 1.70－1.95％ 1.75－1.95％ 磷 不少于2.6％ 3.5－4.1％ 3.5－4.1％ 过氧化物 无 无 有 溶血性磷脂酰胆碱 无 无 不得过3.5％ 重金属 无 无 不得过50ppm 细菌内毒素 无 无 不得过6EU/g 磷脂酰胆碱 无 无 72.0－85.0％ 磷脂酰乙醇胺 无 无 5.0－10.0％ * 数据分析： 国内现有的注射用卵磷脂标准： ——对于可能涉及产品安全性的指标：过氧化物、溶血性磷脂酰胆碱、细菌内毒素未进行控制。 ——对于可能影响到产品性能的指标磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的具体含量未进行控制。 建议：及时追踪国内外辅料控制的必威体育精装版动 向，关注辅料标准的提高。 * 2.未考察原辅料是否存在相互作用 前期调研：地氯雷他定含有叔胺基，显弱碱性，与偏酸性辅料之间存在相互作用。 自行研究 ：某药物，为弱酸强碱盐，水溶性很好，制成口服制剂，但产品的溶出行为都很差。分析处方，发现处方中的枸橼酸可同主药发生相互作用，置换出弱酸，导致药物的溶解度急剧下降。 * 3. 所用辅料无药用依据，但又未提供相应的试验性支持资料 （1）全新辅料：技术要求等同于一个全新化合物。 （2）已有药用依据的辅料更改给药途径：应证明所用给药途径下的安全性，并针对给药途径，对质量标准进行修订和提高。 讨论：静脉注射剂中PVP的使用 * 4.辅料用量选择缺乏依据 更好维持制剂性能 减少不必要的摄入、降低成本 了解拟用辅料在已上市产品中的给药途径： Inactive Ingredient database /cder/ Inactive Ingredient for Currently Markted Drug products /cder/drug/iig/default.htm 已上市产品处方组成 * 对无文献支持或不常用辅料：进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。 对于具有生理作用的辅料：应证明在所选用量下，辅料不表现出特定的生理活性。 eg：抗氧剂L-半胱氨酸；稳定剂橼酸钠 讨论：静脉注射剂中EDTA-2Na的使用 * 5.处方筛选中制剂性能考察指标的不全面或不合适 处方筛选的初步评价指标——制剂