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手 性 药 物Chiral Drugs 主要内容 手性药物的一般概念 手性药物的研究意义 手性药物的药代动力学 手性药物的药效学 手性药物的毒理学 实际考虑因素 手性药物的拆分及合成方法简介 1. 手性药物的一般概念 1.1 药物的手性 1.2 手性药物的表示方法 1.3 手性药物作用的立体选择性 1.1 药物的手性：立体化学术语－1 分子中的原子或原子团相互连接次序相同，但在空间三维排列不同而引起的异构体称为立体异构体。 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性（chirality）。即 “手性” 用来表征有旋光性的分子三维结构特征。 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。 对映体性质比较 1. 对映体的各个基团在空间排列顺序不同，但空间相对关系相同。故具有相同的m.p，b.p，密度等物性，只是对偏光的旋光方向不同 ，旋光度相同。例如乳酸水溶液的旋光度 2. 对映体的一般化学性质相同。如乳酸的pKa值3.79。但在手性环境下与手性试剂、手性溶剂、催化剂表现出不同的性质，反应具有立体化学的专一性。 氯霉素的立体异构体中只有一个是抗菌的。 (+) -葡萄糖在动物代谢中起重要作用，有营养价值，但其左旋体(-)不能被动物代谢也不能被酵母发酵。 1.1 药物的手性：立体化学术语－2 分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面（chiral plane）所致。 当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。 分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）,其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体（diastereomer, diastereoisomer ）。 含两个不同手性碳原子的分子 当分子中含有两个不同的手性碳原子时，分子应有四种不同的空间排布（构型），两对对映体。 含两个相同手性碳原子的分子 1.1 药物的手性：立体化学术语－3 含有手性特征的药物称作手性药物。 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。 1.1 药物的手性：立体化学术语－4 对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为光学异构体。非对映体则包括了几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体。 最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型，形成对映体或非对映异构体。 其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。 药物的手性因素－1 外消旋体：(racemate) 对映体的等量混合物 如用合成法得到的乳酸，其结构与肌肉乳酸和发酵乳酸相同，但没有旋光性。 外消旋体的性质： a. 组成上 50%(+) 和 50% (-)，无旋光性。 b. 物理性质发生变化，如(+), (-)乳酸m.p 53℃，而(±) m.p18℃。 c. 化学性质基本相同，在生理作用上，则各发挥其效能，如合霉素。 d. 固态的外消旋体由于晶体间结合力不同，可有几种不同的类型。 药物的手性因素－2 杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体 药物的手性因素－3 药物的手性因素－3 1,4-Benzodiazepines P－螺旋 M－螺旋 由于C2-C3-N4-C5扭角的方向不同，为正角和负角，分别用P（plus）和M（minus）表示。虽为手性分子，但两种构象相互转变的能垒不高，在室温下可以互相转化，故不表现光学活性。 1.2 手性药物的表示方法－1 左旋体和右旋体 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表