7 遗传因素与临用药.ppt.ppt

* 1、乙酰化代谢多态性 乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系。 慢乙酰化者：膀胱癌发病率比随机人群高30%。因为，致癌物芳香胺类物质不能充分被代谢，到达膀胱的芳香胺物质增多。 快乙酰化者：产生致癌性代谢产物，易致结肠癌，直肠癌。 药物代谢酶多态性 * 1.乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌. 2.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要. 3.酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。 三、药物脱氢酶多态性乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶多态性 * 耐受性：白种人＞东方人 不良反应：东方人＞白种人 东方人： 缺陷频发率 乙醇脱氢酶:高代谢活性，华人及日本人90% ,英国4% 乙醛脱氢酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和 黑人未发现异常 * 药物受体遗传多态性 药物效应的发挥：药代 + 药效 （1）药物代谢酶遗传多态性—药代阶段 （2）与药物结合受体的多态性（通过信号传递，启动一系列过程，最终产生药效。）--药效阶段 遗传因素对药效动力学的影响 * 药物敏感性的种族差异 不同人种对药物反应存在着明显的种族差异. ●中国人对?受体阻断剂的药理反应较白种人敏感，临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。这可能与中国人的肾脏上?受体对普萘洛尔的敏感性高有关。 ●中国人应用同剂量的吗啡，出现明显的消化道反应-恶心、呕吐等，但白种人对吗啡的呼吸抑制作用和降压反应却远较中国人明显。这可能说明不同种族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种族差异，此种差异和遗传因素密切相关。 * 药物受体遗传多态性 胰岛素抵抗：几乎所有细胞上都有胰岛素受体 胰岛素受体基因突变，受体数目减少，亲和力改变，胰岛素抵抗→给予过多外源性胰岛素 恶性高热：临床麻醉中一种罕见的以体温异常增高为特征的高代谢、高死亡率遗传性疾病。 平常正常，麻醉中出现骨骼肌强直性收缩，一般的临床降温措施难以控制。 原因：肌浆网钙释放通道的雷诺定受体基因缺陷有关。 对该基因的检测，有利于恶性高热的预防。 肾性尿崩症：抗利尿激素受体基因变异 香豆素类抗凝药耐受性：受体缺陷，对抗凝药的亲和力下降。 * 药物基因组学--改变“千人一药”状态 改变传统的通过药代动力学参数，进行个体化给药的设计，应用基因手段，评估患者对药物的代谢能力、药物的转运率以及药靶的作用效果。 应用基因处方，实现个体化给药 单核苷酸多态性（SNP）：基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。 SNP遗传标志，适于进行快速、规模化筛查。 SNP与人体表型差异、药物或疾病的易感性有关。 * 临床用药时应慎重对待遗传变异的问题 1.与遗传变异相关的同类药物,应避免使用,或应 调整剂量。 2.药物代谢多态性,不仅存在种族差异,也存在个 体差异。 3.有很多药物和异喹胍、S-MP、乙酰化代谢的多 态性有关。 4.某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些自发 性疾病的诱因。 5.遗传缺陷的预防或治疗将有可能性。 * 谢谢 ！ * * * * * * * * * * * * * * * 遗传因素与临床用药 药理学教研室 胡爱萍 * 一、遗传药理学概况 同一种药物在不同动物或人体上作用，可有“量”或“质”的差异： 个体差异(individual variation) 个体间差异 个体内差异 量反应 质反应 高敏性 耐药性 特殊药理反应 (特异质反应） 同一个体的不同时期出现明显不同的药代动力学参数 * 1.种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。 2.种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%，埃及人83%。-异烟肼 3.个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差15倍之多。 测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究： 同卵双生子------药物代谢速度十分近似； 异卵双生子------药物代谢速度有明显差异. 一、遗传药理学概况 * * 应用双生子研究三环类抗抑郁药去甲替林的血药浓度表 明，同卵双生子间的药物浓度相差极微，而异卵双生子之间的血药浓度可相差甚大。同样，安替比林和双香豆素的血浆半衰期在同卵双生子之间相差甚微，而异卵双生子之间可相差数倍。 * 对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也有不同反应，这叫个体差异（interindividual variation）。 基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机体反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。 * 遗传因素对机体的影响：