常见疾病病因和治疗方法肝豆状核变性课件.ppt

* * 第四节 肝豆状核变性 （hepatolenticular degeneration，HLD） 一、概述 （一）概念 遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和 以基底节为主的脑部变性疾病。临 床表现为进行性加重的锥体外系症 状、肝硬化、精神症状、肾功能损 害及角膜色素环 （Kayser- Fleischer ring，K-F环） （二）特点 肝豆状核变性由Wilson（1912） 首先报道， 亦称Wilson病（WD） 患病率0.5～3/10万，欧美罕见， 我国病例较国外多见。 二、病因及发病机制 铜作为辅基参与多种生物酶的合成。 铜从肠道吸收入血， 与白蛋白疏松 结合后进入肝细胞。在肝细胞中， 铜与α-2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋 白（ceruloplasmin CP），CP具有氧 化酶的活性，呈深蓝色。 循环中的铜90%～95%结合 在CP上，血浆中约有70%CP， 其余存在血管外。剩余的铜通 过胆汁、尿液和汗液排出 体外。 本病是常染色体隐性遗传铜代谢障碍 疾病，罕见连续两代发病。铜不能与 铜结合蛋白结合，过量铜沉积在肝、 脑、肾和角膜等组织而致病。阳性家 族史达25%～50%， WD基因已被定 位于13q14-21。肝内合成的前铜蓝蛋 白与铜结合存在障碍，是本病最基本 的遗传缺陷。胆道排铜障碍、细胞内 异常蛋白存在、溶酶体缺陷可能起一 定作用。 三、病理 主要损害肝、脑、肾、角膜。 肝脏外表及切面呈大小不等的结 节或假小叶，甚者如坏死后性肝硬 化，肝细胞常有脂肪变性，并含铜 颗粒，线粒体变致密、粗面内质 网断裂。 脑部壳核受累最明显， 其次苍白球及尾状核，大脑皮 质，神经元减少或消失，胶质 细胞增生；有棕黄色的细小铜 颗粒沉积，在角膜边缘后弹力 层及内皮细胞浆内。 四、临床表现 （一）发病特征 1、年龄：多于青少年期起病，少数 为成年期，发病年龄4～50岁。以肝 脏症状起病者平均年龄约11岁，以 神经症状起病者平均年龄约19岁； 未经治疗会出现肝脏和神经损害症 状。 2、病程：多数起病缓慢， 少数因外伤、感染或其他而呈 急性发病。 3、首发症状：少数为急性溶血 性贫血、鼻出血、皮下出血、 关节病变、肾损害及精神 障碍。 （二）临床症状 1、神经系统症状 （1）锥体外系病征：肢体舞蹈样及 手足徐动样动作，表情怪异，静止 性或姿势性震颤，肌强直，运动迟 缓，构音障碍，吞咽因难，屈曲姿 势及慌张步态等。20岁之前起病常 以肌张力障碍、帕金森综合征为主 ，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样 或投掷样动作。 （2）皮质功能损害：进行性智力减 退、思维迟钝、注意力散漫，情感、 行为、性格异常，常无故哭笑、不安 、易激动、对周围环境缺乏兴趣等， 晚期幻觉等。 （3）小脑损害：共济失调和语言障 碍。 （4）锥体系损害：腱反射亢进、病 理征和假性延髓麻痹等。 （5）下丘脑损害： 产生肥胖、持续高热及高血压。 （6）癫痫发作： 少数患者可有。 症状缓慢发展，阶段性缓解或 加重，年轻患者可有进展迅速。 2、眼部损害 最重要体征是K-F环（95%～8%）。 双眼多见，个别见于单眼。此环由 铜沉积角膜后弹力层所致，位于角 膜与巩膜交界处，在角膜的内表面 上，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm， 光线斜照角膜时看得最清楚，早期 须用裂隙灯检查方可发现。少数暗 适应下降、晶体浑浊白内障及瞳孔 对光反应迟钝等。 3、肝脏症状 约80%发生肝脏症状。 （1）非特异性慢性肝病：倦怠、无 力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大 或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疽 、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂 出血及肝昏迷等。 （2）慢性活动性肝炎： 占10%～30%。 （3）无症状性肝、脾肿大： 少数，或转氨酶持续升高。 （4）内分泌紊乱： 肝脏损害使体内激素代谢异常， 导致男性乳房发育，青春期延迟、 月经不调或闭经等。 （5）急性肝衰竭和急性溶血性贫血： 极少数以此起病，多于短期内死亡。 因肝细胞内的铜向溶酶体转移过快， 肝细胞大量坏死，铜从坏死肝细胞 中大量释放入血，造成溶血性贫血。 4、其他 （1）皮肤色素沉着：面部及双小腿 伸侧明显。 （2）尿异常：铜离子沉积在近端肾 小管和肾小球，造成肾小管重吸收 障碍，出现肾性糖尿、磷酸盐尿、 尿酸尿、多种氨基酸尿、高钙尿、 蛋白尿等。 （3）肾小管性酸中毒： 少数患者发生。 （4）骨异常： 骨质疏松、骨和软骨变性等。 五、辅助检查 （一）血清CP及铜氧化酶活性测定 血清CP降低是诊断本病重要依据之 一，CP＜0.2g/L（正常值为0.26～ 0.36g/L），CP氧化酶活力 ＜0.2光 密度（正常值0.2～0.532光密度）， 24小时尿铜排泄增加，2