浅谈糖尿病肾病发病机制课件.ppt

治疗二 　肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂 治疗三 蛋白激酶C 蛋白激酶C抑制剂 治疗四 　氧化应激 抗氧化治疗 * L O G O 浅谈糖尿病肾病发病机制 主要内容 关于糖尿病肾病 1 糖尿病肾病主要的发病机制 2 由机制延伸的相关治疗 3 一. 关于糖尿病肾病 定义概念 DN 经典的糖尿病性肾病（DN）的定义是尿白蛋白排泄物增加,同时伴随血压增高,导致肾小球滤过率下降及最后发展到终末期肾衰竭 流行病学资料 全世界各年龄组的糖尿病发病率,在2000年估计为2.8% ,到2030 年预计 为4.4%。患糖尿病人数将从2000年的1.71亿增加到2030年3.33亿。中 国每年糖尿病的发病率在不断上升,患病人数仅次于印度,居世界第二位; 在糖尿病患者中,大约有30%的1型糖尿病患者和25%～40%的2型糖尿病患者 发展成为糖尿病肾病; DN是导致终末期肾病发生的最重要原因之一,在西方国家已成为 导致终末期肾衰竭的首位疾病; 关于蛋白尿 微量白蛋白尿如果不被积极干预,会逐渐发展为明显蛋白尿,甚至大量蛋白尿,最终将导致肾功能衰竭 在发生糖尿病的最初几年为DN的潜伏期,主要表现为肾脏肥大及肾小球滤过率(GFR)增高,之后便向以微量白蛋白尿为首发临床表现的DN 发展 蛋白尿是DN最常见的临床表现,与DN的严重程度及病情进展密切相关 糖尿病肾病的病理特点 早期的主要病理特征是肾小球肥大,肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质的进行性积聚 DN 后期为肾小球、肾小管间质的纤 维化,最终导致蛋白尿和肾功能衰竭 二. 糖尿病肾病的机制 概括 1 由胰岛素代谢障碍而致长期高血糖是DN发生的最关键原因 3 众多生长因子、细胞因子被激活则是病变形成的直接机制 2 高血糖造成肾脏血流动力学改变以及葡萄糖本身代谢异常所致的一系列后果是肾脏病变的基础 目前公认的相关机制 糖代谢紊乱 　脂代谢紊乱 　血流动力学改变 氧化应激 血管活性物质、细胞因子、某些酶的作用 DN机制 　遗传因素 （一） 糖代谢异常 1 　 2 　多元醇通路激活 3 　高血糖 　蛋白质非酶糖化 蛋白质非酶糖化过程 同蛋白质的自由氨基起反应形成不可逆的晚期糖基化终产物,即AGE,形成需要几周甚至几个月的时间 经过一系列缓慢的脱水、氧化及化学重排产生高度活性的羰基化合物 体内的葡萄糖、果糖及葡萄糖-6-磷酸酮糖的醛基与蛋白质 分子中的氨基发生反应，为早期糖基化产物 1 2 3 在生理条件下,机体大部分细胞和血浆蛋白质寿命较短, 不能形成糖基化产物的后期转换过程,AGE含量很低。 但蛋白质半衰期较长的或者蛋白质更新延迟的,如发生 淀粉样变和机体衰老及糖尿病酮糖水平增高时,则蛋白 质非酶糖化增加,可自发地不断形成AGE。 AGE主要通过三种途径对机体产生影响 1 与蛋白质交联结合破坏其生理功能,造成功能障碍 3 AGE形成后在组织中沉积造成组织老化及功能衰退。活化的AGE可以直接改变细胞外基质的分子结构和理化特征,引起基质功能改变 2 与细胞表面的AGE受体相互作用,引起生物效应 多元醇通路激活 在正常条件下,醛糖还原酶(AR ) 催化葡萄糖转变为 山梨醇, 山梨醇在果糖还原酶的作用下转化为果糖； 在高糖状态下,AR 活性增加, 组织的多元醇代谢活跃, 使细胞内山梨醇、果糖过度堆积, 细胞内渗透压升高, 细胞水肿, 同时细胞内肌醇和谷胱甘肽(GSH ) 水平下 降, Na+ -K+ -ATP 酶活性下降, 细胞、组织缺氧, 内 皮细胞受损； 高血糖 糖尿病肾病是由于长期高血糖而诱发。在80年代起步的两个大型研究—糖尿病控制与并发症试验(DC-CT) 、英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)均证明,严格控制高血糖可以减少DN的发生 （二） 脂代谢紊乱 1 　 2 　活化蛋白激酶C ( PKC) 3 增加氧自由基的产生 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗 高脂血症可以导致胰岛素抵抗的发生, 损害胰岛β细胞,直接参与DM的发生发展 活化蛋白激酶C ( PKC) 1 低密度脂蛋白和氧化LDL 直接损伤系膜和内皮细胞功能或通过活化 PKC，刺激转化生长因子( TGF-β)和肾结缔组织生长因子(CTGF)的表达参与肾脏纤维化的形成 3 多元醇通路活跃激活PKC；A GE-RAGE 相互作用激活PKC； 氧化应激增加及糖尿病时游离脂肪酸增加等都可以激活PKC。 2 高血糖可使组织细胞内二酯酰甘油 (DA G) 增多, 激活PKC; 目前认为, PKC激活是糖尿病时血管损伤的共同通路。在血管损伤中起作用的主要是PKC-B。在糖尿病时可通过多种途径激活PKC PKC的作用途径 PKC 通路的激活导致细胞