端粒与端粒酶_1课件.ppt

端粒末端并非线性结构!而是富含个链的3’外部侵入端粒重复序列形成的环状结构，称作T-环，并且在入侵处还可形成D环。T-环和D环的基本作用机制是提供端粒保护和复制端粒，而端粒相关蛋白为T-环和D环的形成和保护提供便利 端粒长度的作用模型 正常长度的端粒具有异染色质的特性,如亚端粒DNA 的超甲基化、组蛋白H3 和H4 的超甲基化和超乙酰基化、异染色质蛋白HP1 结合在端粒和亚端粒区域,这些特征表明,端粒结构是压缩的致密结构,使端粒酶无法接近同时抑制端粒重复之间的同源重组. 由于端粒在细胞分裂过程中逐渐缩短,这些异染色质标记在端粒和亚端粒区域将减少. 同时伴随组蛋白乙酰化水平增加,这些修饰将导致染色质处于开放状态,从而允许端粒延伸机制接近并延长端粒的长度. 一旦端粒长度合适,细胞的检测机制将活化SUV239H 和SUV220H甲基转移酶等一系列机制而重新聚集成为异染色质. 细胞正是通过上述的循环机制而调节端粒处于合适的长度,从而维持机体正常的发育过程. ——引自高等教育出版社《细胞生物学》P463 端粒酶篇 综述：端粒酶( Telomerase)是一种由RNA 和蛋白质组成的特异核糖核酸蛋白复合体,具有逆 转录的酶活性, 能以自身的RNA 为模板5 ’-- CUAACCCUAAC--3’通过逆转录合成端粒重复序列 并连接到染色体末端以补偿细胞分裂时端粒的缩 短,使细胞获得无限增殖能力 端粒酶结构示意图 绿色——蛋白质 浅褐色——RNA 紫色——DNA 端粒酶的组成（RNA+蛋白质） ①端粒酶RNA hTR(human telomerase RNA) 又称hTERc (human telomerase RNA component) ②端粒酶结合蛋白 hTEP1 ( telomeraseprotein 1) ,又称TLP 和TP1 ③端粒酶活性催化亚单位 hTERT(human telomerase reverse transcriptase) 又称hTRT或hTEST2 或TP2. 影响因素端粒长度 端粒酶 端粒结合蛋白( TRF1、TRF2) 核糖基转移酶、核糖多聚酶 端粒酶的功能 修补端粒 修补染色体 去除错配碱基的纠错作用，不仅可以除去错配碱基，还可除去延伸超过模板范围的碱基 端粒酶之于永生及肿瘤 细胞衰老的化学机制 人们发现：肿瘤抑制蛋白p53和pRb失活会导致人成纤维细胞的永生化。pRb是已知在细胞周期中发挥重要作用的调节因子。pRb能够与转录因子E2F家族成员结合并抑制其转录活性，E2F负责转录G1/S期转换以及DNA合成过程中的若干基因，当E2F活性被pRb封闭时，细胞将不进入S期而停在G1期。随着细胞周期重要的调控因子——cyclin依赖性的激酶（cyclin denpend kinase，CDK）的活化，pRb被CDK磷酸化，磷酸化的pRb不能再与E2F结合，使得E2F被释放并活化靶基因的转录，细胞就从G1期进入S期。如果CDK的正常活化被抑制，或者Rb蛋白本身发生突变，导致pRb不能被磷酸化，就会使G1到S期的转换被停滞，从而阻断细胞周期的正常运行，引发复制型的衰老。CDKs的活化受到细胞内多种信号的调控，细胞内存在天然的CDK抑制因子（CDK Ⅰ），p16和p21是其中两个典型的抑制因子。P16抑制CDK4和CDK6的活性；p12抑制CDK2、CDK4和CDK6的活性。现已证明二者均可引起细胞衰老。 ---选自高等教育出版社《细胞生物学》P463 正常情况下：端粒酶的活性一般仅出现在胚胎细胞、肿瘤细胞和永生化细胞株中 。（随着细胞有丝分裂的进行,端粒长度逐渐缩短,至一定长度则不能维持染色体的稳定,而且在大多数正常体细胞中端粒酶不表达,细胞最终衰亡） 特殊情况下：肿瘤细胞（永生化细胞随着细胞分裂,其端粒长度稳定不变,或不 表现缩短与正常细胞相比,肿瘤细胞生长增殖更快,故其端粒更缩短,为维持染色体末端的端粒稳定,此时会伴随端粒酶的激活. 端粒酶在恶性肿瘤中通过合成端粒DNA ,阻止端粒丢失,是肿瘤细胞获得永生的必要条件）. 人类生殖细胞、造血干细胞含有较高的端粒酶活性，而普通体细胞中只表现极低甚至无端粒酶活性，因此正常体细胞是不能无限增殖的。如果我们能通过像细胞植入端粒酶而保持其端粒长度，染色体的稳定性便得以恢复，这样细胞的寿命就不受分裂次数的限制而成为永生细胞。