第三十九章四环素类与氯霉素_ 内蒙古医学院课件.ppt

药理学 内蒙古医学院药学院 常福厚 第三十九章 四环素类及氯霉素 第一节 四 环 素 类 四环素类(tetracyclines)为一类具有共同多环并四苯羧基酰胺母核的衍生物。天然品有土霉素、四环素(可由生物合成法或金霉素半合成产生)，半合成品有多西环素、米诺环素等。此类药物为两性物质，在酸性溶液中较稳定，药用其盐酸盐。它们的药理特性、作用机制、抗菌谱均相似。对需氧和厌氧的革兰氏阳性、阴性细菌，立克次体、衣原体、支原体、螺旋体均有抑制作用，为广谱抗生素。然而，在过去十多年间，因发生对四环素类的耐药性已减少了其临床应用。 四环素 、土霉素 【药动学】 口服吸收不完全，金属离子(Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+ 、Fe3+等)的螯合使其吸收减少，因而含有这些离子的药物、食物如牛奶等均可妨碍其吸收。 口服四环素与土霉素吸收量有一定限度，如一次服药量超过0.5g，血药浓度不再增加，只增加粪便中排泄量。 吸收后广泛分布于各组织及体液中，并能沉积于骨、牙本质和末长出的牙釉质中，脑脊液中药物浓度很低。 【药动学】 血浆蛋白结合率土霉素约20%~40%，四环素约65%。二者均可在肝内浓缩，通过胆汁排入肠腔，形成肝肠循环，胆汁中药物浓度约为血药浓度的10~20倍。主要以原形经肾排泄，尿药浓度高，t1/2 为6~12h。 【抗菌谱】 抗菌谱广，一般来说对革兰氏阳性细菌的抑菌浓度低于革兰氏阴性细菌，但因耐药性及有更好的抗菌药可用，很少用于革兰氏阳性细菌感染。淋球菌、脑膜炎双球菌可被四环素类抑制，但许多株是耐药的，而且单用四环素治疗淋病也可产生耐药性。 【抗菌谱】 革兰氏阴性杆菌目前已产生相对的耐药性，但90%的类鼻疽单胞菌，大多数布鲁杆菌对四环素类敏感. 对杜克雷嗜血杆菌引起的感染(软下疳)，布鲁杆菌、霍乱弧菌引起的感染特别有用。 另外对嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、鼠疫杆菌、(耶尔森)结肠炎杆菌、土拉弗朗西斯菌(兔热病)、多杀巴氏菌也有抑制作用。 对立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌也有抑制作用。 【作用机制】 其作用机制主要是通过与细菌核蛋白体30S亚单位结合，阻止氨基酰-tRNA到达并与mRNA核蛋白体复合物A位结合，从而阻止肽链延伸。 四环素还可引起细菌胞质膜通透性的改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而迅速抑制DNA复制。 四环素类为快速抑菌剂。 耐药性及机制 细菌对四环素的耐药为渐进型，对一种四环素类耐药的细菌通常也对其他的四环素类耐药。 主要的耐药机制为: ①由于药物内流减少或主动外排药物而减少四环素的蓄积。 ②由于存在核蛋白体保护蛋白，四环素到达核蛋白体减少。 ③四环素被酶灭活。 【临床应用】 主要用于立克次体感染、支原体感染(支原体肺炎)、衣原体感染(性病性淋巴肉芽肿，鹦鹉热，非淋菌性尿道炎，沙眼)。但一般不作为首选药物使用，而用多西环素作首选药。 【不良反应】 1局部刺激作用 口服可引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等症状，以土霉素多见。注射剂型已很少应用。 2二重感染 由于在肠道吸收不完全，肠道内药物浓度高。正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有多种微生物寄生，由于相互拮抗而维持相对平衡的共生状态。长期应用广谱抗生素后，使敏感菌受到抑制，不敏感菌乘机在体内大量繁殖。造成二重感染，又称菌群交替症。 口服及注射均可引起。特别多见于婴儿、老人、抵抗力低的患者。合并应用糖皮质激素、抗代谢药或抗肿瘤药物尤易发生。 常见的二重感染有 (1)真菌病:以白色念珠菌感染最为:常见，表现为口腔鹅口疮，伪膜性肠炎，可用抗真菌药治疗。 (2)由产毒的厌氧芽胞梭菌属过度生长引起的伪膜性肠炎:引起严重腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出，严重威胁生命。 一旦出现应立即停药，口服给予甲硝挫或万古霉素一般都可治愈。 【不良反应】 3．影响骨、牙生长 四环素能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合，致牙釉质发育不全，棕色色素永久性沉着。抑制婴幼儿骨骼生长。孕妇服四环素亦可使胎儿牙齿变色，故怀孕妇女、哺乳妇女及8岁以下儿童禁用。 4．其他 长期大剂量口服或静脉注射可造成严重肝损害，亦可加剧肾功能不全，四环素类还可引起过敏反应如药热、皮疹等，并有交叉过敏性。 多西环素 (强力霉素) 多西环素 doxycycline为土霉素脱氧物。水溶性好，但遇光不稳定。 【药动学】 脂溶性较大，口服吸收快而完全，且吸收不受食物影响，分布于全身，血浆蛋白结合率为80%~95%。口服及注射可达同样血药浓度。 t1/2可达16~18h，一般每日给药一次即可。药物小部分从肾排泄，大部分以无活性的结合物或络合物由粪便排泄，为肾衰病人感染最安全的药物之一，并对肠道菌群影响较小。 【抗菌作用及临床应用】 抗菌谱和四环素相似，但抗菌作用较四环素