第三节_四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics）课件.ppt

药物化学 第五十五讲 第十三章　新药设计与开发 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。 近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。 第一节　药物作用的生物学基础 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。 一、药物作用的生物靶点 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 1.以受体为作用靶点的药物约占52%； 2.以酶为作用靶点的药物约占22%； 3.以离子通道为作用靶点的药物约占6%； 4.以核酸为作用靶点的药物约占3％； 5.其余17％药物的作用靶点尚不清楚。 1. 以受体为靶点 药物与受体结合才能产生药效。理想的药物 必须具有高度的选择性和特异性。 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的 功效。 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过 程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗 相关联的受体或受体亚型产生结合。 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中 绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮 抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受 体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a -受体激动 剂阿芬他尼等。 2. 以酶为靶点 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。 近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。 3. 以离子通道为靶点 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。 4. 以核酸为靶点 人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术抑制癌细胞增殖。 以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。 二、药物作用的体内过程 药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相来阐述。 1. 动力学时相 对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除。 药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与影响其体内动力学过程有关。 1. 动力学时相 2．药效学时相 结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。 2．药效学时相 三、药物一受体相互作用的化学本质 药物分子和受